CARD9 基因缺陷患者的临床和组织学特征
CARD9基因突变对CARD9基因的表达和功能的影响
研究要点：
- 深度皮肤真菌感染与常染色体隐性遗传的CARD9基因缺陷相关，其可能是CARD9基因缺陷的一个重要临床表现。
- CARD9基因发生两个新的突变，一个是R101C的错义突变，另一个为Q289X的无义突变。
- 巨噬细胞，树突状细胞，角质形成细胞的缺陷可能是引起皮肤真菌侵袭CARD9缺陷患者真皮的原因，因为Q289X的突变导致了表达缺失，R101C的突变引起患者单核细胞衍生的树突状细胞较低的表达水平。
深度皮肤真菌感染是一种严重的，有时可由皮肤癣菌引起的致命性的真菌感染。据报道， 深度皮肤真菌感染患者具有无已知的免疫缺陷。其与常见的浅表皮肤真菌感染有何不同，来自法国巴黎笛卡尔大学Necker 医学院的Anne Puel博士等人对此展开研究。研究结果认为：深度皮肤真菌感染与常染色体隐性遗传的CARD9基因缺陷相关。该研究结果发表在2013年10月16日的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上。
研究人员主要研究了来自于突尼斯，阿尔及利亚，摩洛哥等8个不同家系的17例无已知免疫缺陷的深度皮肤真菌感染患者的临床特点。据报道，伊朗一家系因CARD9（caspase募集结构域蛋白9）缺乏而造成侵袭性真菌感染，因此研究人员也对该17例患者的CARD9进行了基因测序。
研究结果显示，4名临床活动性深度皮肤真菌感染患者分别在28岁，29岁，37岁，和39岁时死亡。存活患者的年龄从37岁到75岁不等，未见真菌或其它病原微生物严重的感染。来自于阿尔及利亚和突尼斯7个不同家系的15名患者，由于奠基者效应而具有等位基因Q289X CARD9的纯合子。2名摩洛哥患者为R101C CARD9等位基因的纯合子。两个等位基因都是罕见的有害变异。这些等位基因的家系分离与常染色体隐性遗传和完整的临床表型相一致。
研究结果表明，所有深度皮肤真菌感染患者具有常染色体隐性遗传CARD9基因缺陷。深度皮肤真菌感染可能是CARD9缺陷的一个重要临床表现。
研究背景：
深度皮肤真菌感染是一种罕见的、侵袭性皮肤癣菌所致的真菌感染，甚至有时可危及生命。一般情况下，真菌常引起角化组织良性感染，如灰指甲，体癣，股癣，足癣，头癣等。而深度皮肤真菌感染时，皮肤癣菌侵入真皮和皮下组织，播散到皮肤，头发，指甲，淋巴结，和脑。其曾在HIV患者和正接受免疫抑制治疗的患者中有过报道。1959年，在原本看起来健康的人中其最早被描述诊断为“皮肤真菌病”，迄今已报道了该病例患者45例。
近几年健康人群真菌疾病的遗传易感性引起研究人员的兴趣，特别是基于慢性粘膜皮肤念珠菌病的各种白介素-17免疫的先天性错误。两个感染念珠菌性脑膜炎，慢性皮肤粘膜念珠菌和皮肤真菌的不同家系与常染色体隐性遗传CARD9基因缺陷相关已见报道。但未见深度皮肤真菌感染的相关的报道。为此，本研究采用了候选基因法，包括CARD9测序，研究了8个不同家系的无已知的免疫缺陷的17例深度皮肤真菌感染患者。确定了常染色体隐性遗传CARD9基因缺陷为深度皮肤真菌感染的潜在遗传原因，扩大了与CARD9缺陷相关的严重真菌感染谱。
研究发现了CARD9两个新的突变，一个是R101C错义突变，另一个为Q289X无义突变。这些有害等位基因的纯合子患者在四个国家（伊朗，摩洛哥，突尼斯和阿尔及利亚）被发现，具有血缘关系亲本的患病率相当高。杂合子患者没有任何临床症状，而所有的突变等位基因的纯合子患者具有临床症状，此发现与常染色体隐性遗传模式和完整的临床表型相一致。
目前已报道常染色体隐性遗传CARD9缺陷有4种不同的临床表型患者，分别为深度皮肤真菌感染，中枢神经系统的念珠菌感染，慢性皮肤粘膜念珠菌病和浅表皮肤真菌感染等。皮肤癣菌病通常感染角化组织，形成不同类型的皮肤癣菌相关的侵袭性感染。根据2008年欧洲癌症研究和治疗-真菌病研究组共识，特发性深度皮肤真菌感染在临床，病理以及真菌范围被确诊。
深度皮肤真菌感染患者的临床症状从童年开始，具有复发和严重的体癣和灰指甲，在青春期期间恶化导致侵袭性疾病。但没有其他严重感染报道。本研究结果还表明，Q289X突变导致了表达缺失，R101C突变导致患者单核细胞衍生的树突状细胞较低的表达水平，因此巨噬细胞，树突状细胞，角质细胞的缺陷可能是引起皮肤癣菌入侵CARD9缺陷患者真皮的原因。
真菌疾病易感性的细胞和分子基础仍不清楚，尤其是深度皮肤真菌感染。从皮肤真菌感染到念珠菌性脑膜炎，CARD9缺陷的不同临床表现表明CARD9控制多种细胞类型的多个分子信号通路。因此，还需要更多的研究来确定CARD9依赖的人类骨髓细胞和淋巴样细胞两个途径的特征，以及其它负责控制宿主防御念珠菌和皮肤癣菌的基因。目前为止，所有检测的家系中，深度皮肤真菌病感染被证明与稀有，有害的双等位基因CARD9突变相关联，其提供了又一个致命感染性疾病与免疫单基因先天性错误相关的案例。
