一、病例介绍
患者男性，47 岁，职员，因「发现乙肝表面抗原阳性 30 年」于 2019-3-1 入院。患者 30 年前体检时发现乙肝表面抗原阳性，未诊治。20 年前劳累后出现乏力，皮肤巩膜黄染，伴尿色加深，就诊于我院，化验谷丙转氨酶大于 2000U/L，HBV-DNA 大于 106 拷贝/ml，予干扰素皮下注射抗病毒治疗 13 个月，后肝功恢复正常，HBV-DNA 低于检测下限，停用干扰素，改为拉米夫定（LAM）100 mg qd 口服抗病毒治疗。16 年前体检时发现转氨酶升高，HBV-DNA 阳性，具体检查结果不详，考虑 LAM 耐药，予恩替卡韦（ETV）0.5 mg qd 口服抗病毒治疗。9 年前化验示乙肝表面抗原、e 抗原、核心抗体阳性（大三阳），HBV-DNA 2.22×106 拷贝/ml，谷丙转氨酶 799U/L, 谷草转氨酶 631U/L, 总胆红素 104 umol/L, 直接胆红素 49 umol/L, HBV-DNA 基因序列: rtA181T、rtM204I、rtT184I 阳性，基因分型 C 型, 肝穿提示慢性中度肝炎，G3S2，予 ETV 1 mg 联合阿德福韦酯（ADV）10 mg 抗病毒治疗，监测 HBV-DNA 持续低载量，7 年前 HBV-DNA 3.08×105 拷贝/ml，停 ADV，改为 ETV 0.5 mg 联合聚乙二醇干扰素ɑ-2b（佩乐能）100ug 每周一次 皮下注射抗病毒治疗。3 月后复查 HBV-DNA 低于 20IU/ml。6 年前出现 e 抗原转换（小三阳），停用长效干扰素，继续 ETV。间断复查病毒定量均阴性。6 月前 HBV-DNA 54.1IU/ml，1 周前复查 HBV-DNA 111IU/ml，肝功能正常。患者否认其他慢性病史，无过敏史。无烟酒嗜好。母亲为慢性乙型肝炎。
入院查体：体温 36.2℃，心率 75 次/分，呼吸 18 次/分，血压 125/68 mmHg，神清，面色晦暗，肝掌、蜘蛛痣阳性，皮肤巩膜轻度黄染，全身淋巴结未触及肿大，心肺未见异常，腹软，全腹无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及，murphy’s 征阴性，移动性浊音阴性。双下肢无水肿，神经系统查体无异常。
二、临床诊疗过程
患者中年男性，有乙肝家族史，无烟酒嗜好，病程中间断出现乏力、肝功能异常，查体：面色晦暗，肝掌、蜘蛛痣阳性，皮肤巩膜轻度黄染，既往明确诊断为病毒性肝炎 乙型 慢性，结合病史、查体，病毒性肝炎 乙型 慢性 轻度诊断明确。入院后完善辅助检查：血常规正常，肝功能：谷丙转氨酶 55U/L, 谷草转氨酶 40U/L, 总胆红素 32 umol/L，白蛋白 45.5 g/L, 胆碱酯酶 9313U/L, 肾功能、电解质、血氨、凝血象正常。腹部超声提示脂肪肝。乙肝表面抗 99.76IU/ml。病情分析：患者慢性乙型肝炎，间断出现肝功能异常，先后应用 LAM、ETV、ADV、长效干扰素等多种抗病毒治疗，存在 LAM 耐药突变，目前应用恩替卡韦，6 月前再次出现病毒性突破，病毒持续低载量，考虑存在应答不佳，停用 ETV，予富马酸丙酚替诺福韦酯片（TAF）口服抗病毒治疗。3 月后复查肝功能恢复正常，HBV-DNA 低于 20IU/ml。
三、专家点评
本例病例特点为：1. 存在部分耐药突变，患者既往应用多种抗病毒药物，效果欠佳。LAM 是最早的乙肝抗病毒药物，耐药率发生也最多。这些 HBV 耐药突变株常以准种的形式存在，当使用 LAM 治疗后，突变株便可能成为主要病毒株。ETV 对初治患者很少发生耐药，但对原有 LAM 耐药的的患者，改用 ETV 后，耐药率明显增加，因此，LAM 耐药的患者，不推荐首选 ETV，换用 TDF 或 TAF 为首选。2. 替诺福韦酯是目前上市可获得核苷酸类似物，对于很多乙肝患者来讲，实际上只要是符合乙型肝炎抗病毒治疗指征的患者，都可以首选替诺福韦酯。不同的 NA 药物降低肝癌风险的作用可能存在差异，与 HBV DNA 复制的持续抑制、HBsAg 滴度的下降、ALT 的复常均有关系，而 TAF 在这些方面存在着更大的优势。目前多个研究显示，应用替诺福韦酯的肝癌发生率较应用 ETV 的肝癌发生率明显降低。TAF 是新型替诺福韦靶向前体药物，尚未发现基因型耐药突变，针对已鉴定出来的耐药突变病毒株有强力的抑制作用；具有更强大的血浆稳定性，可以更加有效的将有效成分传递给肝细胞，较低剂量即可发挥强大的抗病毒作用，肾脏、骨病、钙磷代谢影响少，安全性高。总结该病例显示 TAF 可在存在多重耐药患者中可以有效抑制病毒复制，对于有多重耐药的病例这是可考虑的一个挽救治疗选项。
