一．病例介绍
患者刘某某，男性，40 岁，因「发现 HBsAg 阳性 20 余年，右上腹隐痛 3 天。」于 2018 年 12 月 28 日就诊于我院肝病科门诊，询问病史患者 20 多年前检查发现 HBsAg 阳性，当时肝功能正常，患者无任何自觉症状，后一直未给予治疗及检查，近三天来无明显诱因患者感右上腹隐痛不适，无右上腹阵发性绞痛及放射痛。查体：无异常。检查结果示 HBVm：HBsAg 17002IU/mL、HBeAg 1435COI、HBcAb 0.005COI，HBV-DNA 定量为 7.77x107IU/ml，肝功能：TBIL 20.2 umol/L,DBIL 4.8 umol/L,IBIL 15.4 umol/L,GGT 45U/L AST 49U/L，ALT 74U/L，ALP 83U/L,CHE 8245U/L,ALB 49.8 g/L，GLB30.5 g/L, 肾功能：Urea 3.95 mmol/L,Crea 84umol/L,UA330umol/L,AFP 2.72ng/Ml,Fiborscan：12.3KPa。诊断：「病毒性肝炎 乙型 慢性中度」给予「富马酸丙酚替诺福韦片」25 mg qd 抗病毒治疗。患者服药一月后于 2019 年 1 月 25 日复查示 HBVm：HBsAg 14966IU/mL、HBeAg 1308COI、HBcAb 0.005COI，肝功能：TBIL 16.0 umol/L,DBIL 4.6 umol/L,IBIL 11.4 umol/L,GGT 53U/L AST 66U/L，ALT 40U/L，ALP 82U/L,CHE 8263U/L,ALB 47.2 g/L，GLB29.6 g/L , 肾功能：正常，血常规：正常， HBV-DNA 定量为 4.4x105IU/ml，自觉症状缓解，抗病毒治疗有效，继续服用「富马酸丙酚替诺福韦片」25 mg qd。继续服药两月后于 2019 年 3 月 29 日复查 HBVm：HBsAg 8732IU/mL、HBeAg 1205COI、HBcAb 0.005COI，肝功能：TBIL 22.0umol/L,DBIL 5.9umol/L,IBIL 16.1umol/L,GGT 63U/L AST 40U/L，ALT 27U/L，ALP 77U/L,CHE 8176U/L,ALB48.6 g/L，GLB27.9 g/L, 肾功能：Urea 3.95 mmol/L, Crea 84umol/L,UA330umol/L, HBV-DNA 定量为 2.69x103IU/ml ，Fiborscan：6.9KPa，肝脏炎症明显减轻。服药半年后，2019 年 6 月 25 日患者肾功能正常，尿α-1 微球蛋白检测结果为 3.9 mg/L，HBVm：HBsAg 7240IU/mL、HBeAg 1100COI、HBV-DNA 定量为 2.02x102IU/ml，肝功能：正常，B 超：肝、胆、胰、脾、双肾未见异常。
图 1 HBV DNA、HBsAg 变化
图 2 复查期间各项指标变化
二．临床诊治思路
患者为中年男性，有长期乙肝感染史，饮酒史，吸烟史，无特殊药物服用史，母亲是乙肝病毒携带者，无肝癌家族史，无特殊不适症状，患者初次就诊 Fiborscan 结果 12.3，分期 F2-F3，提示肝脏纤维化中度。且患者 ALT 74U/L，按照 AASLD 标准：女性 ≤ 19 U/L ，男性 ≤ 30 U/L，已超过 2 倍正常值。患者 HBV 感染明确，肝功能异常，且有中度肝纤维化，因采用抗病毒治疗。目前指南推荐的一线治疗方案 ETV、TDF、TAF 均可以作为其抗病毒治疗方案的选择。患者年龄较大，40 岁以后，年龄每增长 10 岁，eGFR 下降近 10 ml/min。长期抗病毒治疗务必考虑药物对患者肾脏的损伤。同时从宿主因素上看，患者年龄 40 岁，男性，有乙肝家族史，有吸烟饮酒史，从 HBV 相关因素看，患者具有高 HBV DNA 载量（HBV DNA ≥ 104 copies/mL）、高 HBsAg 水平（≥ 102 IU/mL）、高 ALT 水平（≥ 15 IU/L），为慢乙肝患者中进展为 HCC 的高危人群。所以治疗目标因尽快降低 HBV DNA 载量、HBsAg 水平及 ALT，远期治疗目标应该以延缓疾病进展，减少并发症，降低药物对肾脏的影响，降低肝癌发生率为主。因此综合考虑之后，建议患者抗病毒方案为富马酸丙酚替诺福韦（TAF）。患者服药三个月后复查，病毒载量明显降低，肝功能复常，肝脏炎症明显减轻，纤维化明显减轻，服药半年后复查，患者肾小管功能正常，未受抗病毒治疗药物影响。
三．治疗体会
指南提出慢性 HBV 感染患者治疗的主要目标是防止疾病进展和 HCC 的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。为防止远期 HCC 的发生，临床常用的替代指标是 HBV RNA 阴转，ALT 复常及 HBeAg 转换或 HBsAg 消失或转换。长期抗病毒治疗应考虑药物的疗效、耐药及安全性。
富马酸丙酚替诺福韦（TAF）是全新一代的替诺福韦 TFV 的前体药物，在替诺福韦的结构上加了酰胺键，在保证肠道吸收的同时，由于 TAF 在血液中有更好的稳定性（半衰期为 31 分钟），血浆浓度为 TDF 的十分之一。TAF 不在血液中水解，而是在进入肝脏细胞以后才会水解成为替诺福韦，并进一步被双磷酸化后成为双磷酸替诺福韦，发挥抗病毒作用。因为 TAF 可以经主动转运入肝，且代谢途径中的关键酶羧酸酯酶 1 主要在 HBV 感染的肝细胞中表达，所以 TAF 具有一定的靶向性，使得较低剂量的 TAF（25 mg）就能代谢为足够浓度的细胞内双磷酸替诺福韦发挥抗病毒效力。也正是因为 TAF 的靶向性及入胞后才水解的特性，TAF 在血浆中稳定性高且浓度低，血液中暴露的 TFV 经由循环进入肾小管的量也因此大幅度降低（相比 TDF 降低 89%），因此提高了 TAF 的肾脏安全性，也大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低的风险。
关于远期肝癌发生率，无论是 2018 年 JAMA Oncology 杂志上的韩国学者的研究结果，还是 2019 年中国香港中文大学黄丽虹教授代表团队在欧肝会议 Late-Breaking Oral 环节报告的对香港全区慢乙肝初治患者资料分析，均显示富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）降低原发性肝细胞癌（HCC）风险的作用优于恩替卡韦（ETV）。而且由于 TAF 和 TDF 都属于核苷酸类似物，其活性成分都是替诺福韦，所以我们可以相信不单是 TDF，包括 TAF 也可以更好地降低肝癌的风险。从尽快让患者 ALT 复常来说，TAF 的三期临床研究也显示，在 ALT 复常方面优于 TDF。
对于此例初治患者，由于年龄较大且属于肝癌高风险人群，选择靶向肝脏、不损肾脏、降低 HCC 发生率三个方面来说，TAF 无疑是最优的选择。
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