如何为慢乙肝初治 HCC 高风险患者选用最佳治疗方案?

2019-08-02 13:50 来源:丁香园 作者:杨永锐
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一.病例介绍

患者刘某某,男性,40 岁,因「发现 HBsAg 阳性 20 余年,右上腹隐痛 3 天。」于 2018 年 12 月 28 日就诊于我院肝病科门诊,询问病史患者 20 多年前检查发现 HBsAg 阳性,当时肝功能正常,患者无任何自觉症状,后一直未给予治疗及检查,近三天来无明显诱因患者感右上腹隐痛不适,无右上腹阵发性绞痛及放射痛。查体:无异常。检查结果示 HBVm:HBsAg 17002IU/mL、HBeAg 1435COI、HBcAb 0.005COI,HBV-DNA 定量为 7.77x107IU/ml,肝功能:TBIL 20.2 umol/L,DBIL 4.8 umol/L,IBIL 15.4 umol/L,GGT 45U/L AST 49U/L,ALT 74U/L,ALP 83U/L,CHE 8245U/L,ALB 49.8 g/L,GLB30.5 g/L, 肾功能:Urea 3.95 mmol/L,Crea 84umol/L,UA330umol/L,AFP 2.72ng/Ml,Fiborscan:12.3KPa。诊断:「病毒性肝炎 乙型 慢性中度」给予「富马酸丙酚替诺福韦片」25 mg qd 抗病毒治疗。患者服药一月后于 2019 年 1 月 25 日复查示 HBVm:HBsAg 14966IU/mL、HBeAg 1308COI、HBcAb 0.005COI,肝功能:TBIL 16.0 umol/L,DBIL 4.6 umol/L,IBIL 11.4 umol/L,GGT 53U/L AST 66U/L,ALT 40U/L,ALP 82U/L,CHE 8263U/L,ALB 47.2 g/L,GLB29.6 g/L , 肾功能:正常,血常规:正常, HBV-DNA 定量为 4.4x105IU/ml,自觉症状缓解,抗病毒治疗有效,继续服用「富马酸丙酚替诺福韦片」25 mg qd。继续服药两月后于 2019 年 3 月 29 日复查 HBVm:HBsAg 8732IU/mL、HBeAg 1205COI、HBcAb 0.005COI,肝功能:TBIL 22.0umol/L,DBIL 5.9umol/L,IBIL 16.1umol/L,GGT 63U/L AST 40U/L,ALT 27U/L,ALP 77U/L,CHE 8176U/L,ALB48.6 g/L,GLB27.9 g/L, 肾功能:Urea 3.95 mmol/L, Crea 84umol/L,UA330umol/L, HBV-DNA 定量为 2.69x103IU/ml ,Fiborscan:6.9KPa,肝脏炎症明显减轻。服药半年后,2019 年 6 月 25 日患者肾功能正常,尿α-1 微球蛋白检测结果为 3.9 mg/L,HBVm:HBsAg 7240IU/mL、HBeAg 1100COI、HBV-DNA 定量为 2.02x102IU/ml,肝功能:正常,B 超:肝、胆、胰、脾、双肾未见异常。

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图 1 HBV DNA、HBsAg 变化

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图 2 复查期间各项指标变化

二.临床诊治思路

患者为中年男性,有长期乙肝感染史,饮酒史,吸烟史,无特殊药物服用史,母亲是乙肝病毒携带者,无肝癌家族史,无特殊不适症状,患者初次就诊 Fiborscan 结果 12.3,分期 F2-F3,提示肝脏纤维化中度。且患者 ALT 74U/L,按照 AASLD 标准:女性 ≤ 19 U/L ,男性 ≤ 30 U/L,已超过 2 倍正常值。患者 HBV 感染明确,肝功能异常,且有中度肝纤维化,因采用抗病毒治疗。目前指南推荐的一线治疗方案 ETV、TDF、TAF 均可以作为其抗病毒治疗方案的选择。患者年龄较大,40 岁以后,年龄每增长 10 岁,eGFR 下降近 10 ml/min。长期抗病毒治疗务必考虑药物对患者肾脏的损伤。同时从宿主因素上看,患者年龄 40 岁,男性,有乙肝家族史,有吸烟饮酒史,从 HBV 相关因素看,患者具有高 HBV DNA 载量(HBV DNA ≥ 104 copies/mL)、高 HBsAg 水平(≥ 102 IU/mL)、高 ALT 水平(≥ 15 IU/L),为慢乙肝患者中进展为 HCC 的高危人群。所以治疗目标因尽快降低 HBV DNA 载量、HBsAg 水平及 ALT,远期治疗目标应该以延缓疾病进展,减少并发症,降低药物对肾脏的影响,降低肝癌发生率为主。因此综合考虑之后,建议患者抗病毒方案为富马酸丙酚替诺福韦(TAF)。患者服药三个月后复查,病毒载量明显降低,肝功能复常,肝脏炎症明显减轻,纤维化明显减轻,服药半年后复查,患者肾小管功能正常,未受抗病毒治疗药物影响。

三.治疗体会

指南提出慢性 HBV 感染患者治疗的主要目标是防止疾病进展和 HCC 的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。为防止远期 HCC 的发生,临床常用的替代指标是 HBV RNA 阴转,ALT 复常及 HBeAg 转换或 HBsAg 消失或转换。长期抗病毒治疗应考虑药物的疗效、耐药及安全性。

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富马酸丙酚替诺福韦(TAF)是全新一代的替诺福韦 TFV 的前体药物,在替诺福韦的结构上加了酰胺键,在保证肠道吸收的同时,由于 TAF 在血液中有更好的稳定性(半衰期为 31 分钟),血浆浓度为 TDF 的十分之一。TAF 不在血液中水解,而是在进入肝脏细胞以后才会水解成为替诺福韦,并进一步被双磷酸化后成为双磷酸替诺福韦,发挥抗病毒作用。因为 TAF 可以经主动转运入肝,且代谢途径中的关键酶羧酸酯酶 1 主要在 HBV 感染的肝细胞中表达,所以 TAF 具有一定的靶向性,使得较低剂量的 TAF(25 mg)就能代谢为足够浓度的细胞内双磷酸替诺福韦发挥抗病毒效力。也正是因为 TAF 的靶向性及入胞后才水解的特性,TAF 在血浆中稳定性高且浓度低,血液中暴露的 TFV 经由循环进入肾小管的量也因此大幅度降低(相比 TDF 降低 89%),因此提高了 TAF 的肾脏安全性,也大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低的风险。

关于远期肝癌发生率,无论是 2018 年 JAMA Oncology 杂志上的韩国学者的研究结果,还是 2019 年中国香港中文大学黄丽虹教授代表团队在欧肝会议 Late-Breaking Oral 环节报告的对香港全区慢乙肝初治患者资料分析,均显示富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)降低原发性肝细胞癌(HCC)风险的作用优于恩替卡韦(ETV)。而且由于 TAF 和 TDF 都属于核苷酸类似物,其活性成分都是替诺福韦,所以我们可以相信不单是 TDF,包括 TAF 也可以更好地降低肝癌的风险。从尽快让患者 ALT 复常来说,TAF 的三期临床研究也显示,在 ALT 复常方面优于 TDF。

对于此例初治患者,由于年龄较大且属于肝癌高风险人群,选择靶向肝脏、不损肾脏、降低 HCC 发生率三个方面来说,TAF 无疑是最优的选择。  

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编辑: 郑恺迪

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