阿奇霉素竟然还能「抗衰老」?

2019-08-13 10:32 来源:微信公众号 - dxyguancha 作者:廖晓
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阿奇霉素是大环内酯类中唯一的一个 15 元环抗生素。由于其特殊的化学结构,使得其不但具有良好的抗菌活性,而且还具有半衰期长、在体内分布广泛、一日仅需一次给药的药代动力学特性。

再加之应用前不需要像青霉素类进行皮试,并且较氟喹诺酮类、四环素类、氨基糖苷类安全,使得其在临床应用较为广泛。

去年 11 月,英国科学家在《Aging》上发表了一项引发广泛关注的研究:阿奇霉素能特异性的清除衰老细胞,或可成为一种新的抗衰老药物!

图源:《Aging》

大环内酯类对衰老细胞的影响

本项研究将来自人肺的正常成纤维细胞(MRC-5)在含 100μM BrdU 的培养基中培养 8 天,以诱导 DNA 损伤和衰老。

然后,将正常和衰老的成纤维细胞分别与红霉素、罗红霉素和阿奇霉素共培养 5 天,最后使用 SRB 检测药物对细胞活性的影响,结果如下图:

图源:《Aging》

从结果来看,罗红霉素和阿奇霉素在 100μM 时消除了大量的衰老细胞,但在较低剂量(50μM)时则没有此效果。

同时,红霉素并未显示出对衰老细胞的明显影响。

药物选择性的区别

如上所述,将 MRC-5 细胞用 BrdU 预处理 8 天(以诱导衰老),再将它们暴露于阿奇霉素 5 天,随后进行 SRB 测定以确定药物对细胞活力的影响,结果如下图:


图源:《Aging》

从上图中的结果可以看出,阿奇霉素对 MRC-5 具有较强的选择性作用,它在100μM 浓度下 5 天后消除了约 50% 的衰老细胞而不影响对照细胞。

因此,我们推断阿奇霉素对衰老细胞具有较高的选择性。

以同样的实验方法,发现相同浓度的罗红霉素虽然能更有效地杀死衰老的成纤维细胞,但对正常成纤维细胞的活力也有很小的影响。

但阿奇霉素和罗红霉素在 50μM 时均未显示出对细胞活力的任何显著影响,表明我们观察到的效果是浓度依赖性的。

阿奇霉素抗衰老的机制

本项研究发现,阿奇霉素能强烈诱导 MRC-5 细胞的自噬,并能提高糖酵解活性。

此外,阿奇霉素还能影响线粒体耗氧率(OCR),并且其线粒体效应是浓度依赖性和双相的:

高剂量阿奇霉素(100μM)能够增加线粒体活性,较低浓度(50μM)则显著抑制线粒体代谢。而 25μM 的阿奇霉素对 OCR 没有任何显著影响。

目前在临床上,阿奇霉素被用于囊性纤维化的治疗。囊性纤维化是一种由于蛋白质错误折叠而导致的、可明显缩短患者寿命的遗传性疾病。

阿奇霉素通过充当抗炎药物以某种形式靶向消除促炎的肺成纤维细胞,从而防止肺纤维化,延长患者寿命。

因此,阿奇霉素在囊性纤维化患者中的疗效可能为我们目前的研究结果提供支持性的临床证据。

展望

当然,本研究停留在体外实验阶段,距离真正用于床,有相当的一段路要走。

但正如本研究负责人所的那,这一结果对于缓解或逆转组织机能障碍、减慢多种衰老相关疾病的进展,依旧具有重要意义。


首发 | 临床用药

责编 | 鹤儿

投稿及合作 | zhaohe@dxy.cn

题图 | 站酷海洛

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文献原文:

Azithromycin and Roxithromycin define a new family of “senolytic” drugs that target senescent human fibroblasts

编辑: 黄建琴

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