一、病例介绍
患者男性，38 岁，2016 年体检时发现乙肝，就诊于当地医院，查：HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)，肝功能正常，HBV DNA2.65×103IU/ml，B 超提示肝硬化。诊断：乙肝肝硬化（代偿期）。给予替比夫定（LDT）联合阿德福韦酯（ADV）抗病毒治疗。随后复查病毒持续下降但未完全正常，2017 年 4 月 HBVDNA 升至 2.81×106 IU/ml，9 月再次复查病毒 HBVDNA 4.75×107 IU/ml，考虑存在耐药，调整治疗方案为 ETV 单药治疗，随后病毒缓慢下降，2018 年 5 月 HBV DNA5.42×103IU/ml。今年 2 月为进一步诊治就诊我科，入院查体：神志清楚，慢性肝病面容，皮肤巩膜未见黄染，无蜘蛛痣，肝脾未扪及，四肢无浮肿。门诊查：HBV DNA2.69×103IU/ml，肝肾功能正常，B 超提示肝硬化。既往：有乙肝家族史（否认肝癌家族史），否认手术史，有偿献血史。诊断：乙肝肝硬化（代偿期）。考虑患者使用 ETV 近 1 年仍处于低病毒复制，考虑有耐药所致应答不佳，调整治疗方案为 TAF（富马酸丙酚替诺福韦片）单药治疗。随后 2019 年 4 月、6 月再次复查，HBV DNA 定量分别为：45.49 IU/ml、42.39IU/ml，病毒水平明显下降。(HBVDNA 指标见图 1）
二、诊疗思路分析
患者男性，有乙肝家族史，三年前明确诊断为乙肝肝硬化，曾在当地医疗机构给予多种抗病毒药物治疗，从 LDT+ADV, 再到 ETV 治疗，其 HBV DNA 在整个抗病毒治疗过程中反复波动，近期的复查结果均为低滴度复制，属于应答不佳，其治疗目标应该尽快控制病毒复制以延缓疾病进展，减少并发症，降低肝癌发生率为主。考虑其用药情况，TDF 或 TAF 均可以作为抗病毒治疗的一线选择药物，且与前述用药无交叉耐药，考虑患者为肝硬化患者，需要长期抗病毒治理，同时基于降低 HCC 发生风险的治疗目标，需要选用强效，耐药率低，长期应用安全性好的药物，考虑 TAF 强效、0 耐药、长期骨肾安全性好，能满足以上治疗目标，因此换用 TAF 治疗。TAF 治疗二个月和四个月后来院复查，ALT 正常，HBV DNA 呈显著降低趋势，治疗效果好。
三、治疗体会
目前临床中仍然有大量使用过或是仍在使用非一线 NA 治疗的患者，这些患者更换一线药物的时间节点该如何考虑值得思考，二线药物治疗 24 周无论应答还是不应答，都存在耐药风险，一旦发生耐药将增加 HCC 风险。个人认为，在出现应答不佳、病毒学突破、耐药发生时，应尽快换用无交叉耐药、高耐药屏障的药物。使用 ETV 出现部分应答，往往与治疗前高病毒载量和耐药有关，HBV DNA 持续下降可以考虑继续治疗，若一年没有获得完全的病毒学抑制，可以考虑换用高耐药屏障的核苷酸类药物治疗。
目前国际上指南推荐的一线抗病毒药物应选择强效、低耐药、安全的口服抗病毒药物，常用的一线药物有 ETV、TDF、TAF。其中 TAF：富马酸丙酚替诺福韦（韦立得®）于 2016 年 11 月 10 日，获得了美国 FDA 慢性乙型肝炎适应症的批准，是近 10 年以来唯一通过 FDA 批准的乙肝新药，其抗病毒疗效强，低耐药，ALT 复常率更高，骨肾安全性更佳。
