一、病例介绍
患者男性,35 岁,教师,因「发现乙肝表面抗原 10 年,全身多处骨、关节痛进行性加重 2 年余」于 2019 年 2 月来我院就诊。患者 2009 年发现 HBsAg 阳性,HBV DNA 1.39´108IU/mL,肝功能正常,肝脾 B 超无异常,8 月在当地医生建议下开始拉米夫定(LAM)抗病毒治疗,期间曾因 LAM 疗效不佳,自行停用 2 月,肝功能反跳后给予阿德福韦酯(ADV)治疗,以及保肝降酶+中药治疗。2012 年 6 月复查 HBV DNA 1.23´105IU/mL,肝肾功能正常,开始 LAM+ADV 联合抗病毒治疗,后数年治疗方案维持不变,并以中药汤药间断服用,期间定期复查,HBV DNA 一直维持在 3 至 4 次方,肝肾功能、AFP 均未见明显异常,直至 2015 年 1 月首次查 HBV DNA<500 IU/mL,2016 年 3 月查 HBV DNA<1000 IU/mL,ALT 正常,碱性磷酸酶(ALP)207 U/L,肌酐(Cr)106.9 umol/L,肾脏超声见左肾中盏约 4 mm 结石,骨密度检查示骨质疏松。后复查肾功能复常。2017 年 6 月开始自觉腰部酸痛,过量活动后出现左脚跟、左髋关节疼痛,8 月中旬住院检查发现腰椎间盘膨出,另诉二側胸部等 疼痛,查胸壁未见明显异常,2017 年 12 月开始左髋关节疼痛加重,上下楼需借助拐杖,2018 年 1 月不慎摔跤后因左髋关节剧痛,活动受限再次住院治疗,保守治疗后右髋疼痛症状好转,2 月起右髋也出现酸痛。2018 年 7 月复查 HBV DNA<500 IU/mL,肝肾功能未明显异常,腹部超声肝脾无异常。8 月中旬为治疗右髋关节炎再次入当地医院诊治,期间行全身骨核素扫描示全身骨质疏松,双侧股骨近端,左侧膝关节及踝关节、跟骨代谢增高明显。结合病史,考虑骨软化症可能性大,建议结合相关检查,定期随访复查。8 月底在当地专科医生的建议下停用 LAM+ADV,换予富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)继续抗病毒治疗,2018 年 9 月查血钾 3.3 mmol/l,血磷 0.30 mmol/L,10 月及 12 月复查血钾正常,血磷分别为 0.32、0.45(mmol/L),HBV DNA<500 IU/mL,肝功能仅 ALP 升高,血肌酐、AFP 未见明显异常。2019 年 2 月复查血钾 3.28 mmol/L,血磷 0.57 mmol/L,双髋关节 MR 平扫:双侧股骨颈不规则低信号,结合病史考虑为应力性骨折,CT 平扫:1、右髂骨及左股骨中上段骨折,2、右侧慢性髋关节炎。患者诉近一年来双侧肋骨疼痛进行性加重,骨密度示全身骨密度降低、骨质疏松,同位素核素示二十余处肋骨骨折。无数次的骨痛、骨折致患者几乎彻夜难眠,白日难以行走。为进一步诊治于 2019 年 2 月来我院就诊。患者既往有小儿麻痹症病史,右腿小儿麻痹症后遗症,无其他慢性病史,无药物过敏史,无烟酒嗜好。查体:全身皮肤巩膜未见黄染,肝掌阴性,未见蜘蛛痣,两侧胸壁、四肢压痛,行走依靠拐杖。
二、临床诊治过程
门诊进一步完善相关检查:血常规未见明显异常;血肌酐 96umol/L,eGFR88.5 ml/min,ALT 24 U/L,AST 16U/L,ALP 428U/L;尿肌酐 8.06 mmol/L,尿微量白蛋白 277 mg/L, 尿 a1 微球蛋白 314 mg/L,尿转铁蛋白 15.3 mg/L,尿免疫球蛋白 G 61.9 mg/L;血 b2 微球蛋白 4.08 mg/L,IgA3.1 g/L,IgE456 ng/mL,IgG12.2 g/L,IgM1.08 g/L。患者中年男性,否认乙肝家族史,既往右腿小儿麻痹症轻度后遗症,无其他慢性病史,无药物过敏史,抗乙肝病毒治疗十年,其中 ADV、TDF 治疗近七年,2 年前始出现进行性全身多处骨、关节疼痛,期间 ALP 升高、骨密度示全身骨密度降低、骨质疏松,骨核素扫描示二十余处骨、关节代谢性增高,骨软化症可能,有病理性骨折病史,因患者有小儿麻痹症病史,既往治疗中难免先入为主,未曾监测血电解质,也没分析 ALP 升高原因,自服用 TDF 后才开始监测电解质,血钾稍低,血磷明显低下,尿微量蛋白等升高,多种尿氨基酸阳性,考虑患有肾小管损伤,结合患者病史,考虑由 ADV、TDF 所致的范可尼综合征。给予调整患者抗病毒治疗方案,更换为富马酸丙酚替诺福韦酯(TAF),并同时服用钙镁磷复合片、维生素 D、骨化三醇,每天食用虾米等含磷高食物。2019 年 3 月复查血钾 3.72 mmol/L,血磷 0.77 mmol/L,4 月复查肝功能、血肌酐未见明显异常,血尿酸 145 umol/L,血钾 3.20 mmol/L,血磷 0.65 mmol/L,HBV DNA<500 IU/mL,骨密度检查示全身骨质疏松,5 月复查血钾 4.07 mmol/L,血磷 0.93 mmol/L,血磷恢复正常。骨痛症状消失,恢复原行走状态。
三、专家点评
本例病例特点为:患者自 2009 年开始先后服用 LAM、ADV,2012 年始二药联合治疗,期间未监测血电解质,2016 年开始出现肾结石,肾功能一过性升高,AKP 升高,骨密度减退,自 2017 年开始出现进行性全身多处骨、关节疼痛,2018 年曾行全身骨核素扫描示前后 20 余根肋骨,双侧股骨近端,左侧膝关节及踝关节、跟骨代谢增高,结合病史,考虑骨软化症可能性大,因患者有小儿麻痹症病史,当地医生未曾联想到药物性因素。期间有病理性骨折病史,后 2018 年 8 月患者改用 TDF,继连续 3 次随访复查血磷明显下降。(1)范可尼综合征是以肾脏近曲小管功能受损为主要特征的疾病。原发性范可尼综合征病因尚不明确。该病导致肾近曲小管对钠、钾、钙、磷、葡萄糖、水、氨基酸、碳酸氢盐、尿酸和枸橼酸盐即低分子蛋白重吸收障碍,临床特点为全身骨痛、肌肉无力、骨骼畸形,实验室检查示低磷血症、肾性糖尿、肾性氨基酸尿、磷酸盐尿,24 h 尿酸增高等,同时伴 1,25-(OH)2D3 合成减少,骨矿化不全致佝偻病或骨软化症。自口服核苷(酸)类似物(NAs)被广泛应用于临床,药物安全性问题亦随着疗程的延长逐渐暴露。ADV 是一种单磷酸腺苷无磷酸化核苷类似物,很少经肝脏代谢,主要以原形从尿中排出,部分自肾小管分泌,主要作用于近曲小管,其肾损伤报道最早见于大剂量(60-120 mg/d)艾滋病毒治疗时,而个剂量减小到 10 mg 用于治疗慢性乙型肝炎后,肾毒性和不良反应明显减少,但有研究表明 ADV 可直接损害近端小管功能导致范可尼综合征发生,2009 年美国肝病学会(AASLD)慢性乙型肝炎防治指南也指出,代偿期肝病患者连续服用 ADV 4-5 年出现肾毒性的概率为 3%。我们在治疗慢乙肝过程中发现,即使小剂量(10 mg/d)服用,随着 ADV 使用疗程延长,仍有可能引起明显肾毒性,而且这种肾毒性不仅表现为以范可尼综合征为突出表现的肾脏近曲小管损伤,要注意血磷变化,血无机磷降低,是近曲小管损害的早期表现,磷继续丢失,致骨质分解,不但血无机磷继续下降,ALP 也会升高,ALP 是肝功能的项目,在排除肝胆引起的 ALP 升高原因,须想到骨骼因素。另外本病可同时造成肾小球损伤,导致 ADV 相关性 CKD,本例患者治疗过程也曾出现血肌酐升高,及低尿酸血症等肾小球损伤相关表现;(2)本例患者在换用 TDF 后随访期间,确诊为范可尼综合征,追及患者病史,考虑 ADV 是元凶可能性大,但我们在临床中也发现少数长期服用 TDF 患者发生范可尼综合征情况,也有相关文献报道此类病例,提示我们在使用 TDF 过程中需要监测患者肾小球及肾小管功能相关指标,一旦出现肾毒性,立即停药,目前建议换用 TAF,同时可予补磷等对症治疗,患者症状可部分或完全逆转,本例患者患用 TAF,加口服磷制剂,血磷水平逐渐恢复正常,骨痛等症状消失;(3)本例患者初始治疗前是免疫耐受状态,当地医院予启动抗病毒治疗后,患者数年间抗病毒治疗应答不佳,效果不佳,持续数年病毒量反复维持 3-4 次方左右的中等水平,尤其年轻人 B 超、肝弹性硬度检查、肝穿刺等检查无异常者,不随便开始治疗,如已使用,最好换用强效抗病毒药物,(4)TAF 是新型替诺福韦靶向前体药物,具有更强大的血浆稳定性,可以更加有效的将有效成分传递给肝细胞,较低剂量即可发挥强大的抗病毒作用,肾脏、骨病、钙磷代谢影响少,安全性高;尚未发现基因型耐药突变。
四、总结
基于患者的抗病毒过程中,发生范可尼综合症,以及 TAF 的优势,我们对此例患者换用 TAF 的策略,经随访证实了我们的预测,TAF 对于肾脏、骨病、钙磷代谢影响更小,对于老年人等有潜在肾功能损伤风险的患者和已有相关基础疾病者更为友好,目前我们已有数例类似患者,换用 TAF 后肾功能或肾小管功能均有不同程度缓解或恢复,相信随着临床应用的增多,类似体会会更加的确切和丰富,最终为广大患者提供更加优质的医疗服务。