一、病例介绍
患者男性，65 岁，16 年前因车祸伤致双下肢截瘫，就诊时发现乙肝标志物阳性，e 抗原阳性，肝功能正常，未治疗亦未定期复查； 5 年前患者因腹胀、双下肢水肿，就诊于当地医院，查：HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBc-Ab(+)，肝功能提示 ALB 30 g/l, TBIL 25umol/l, ALT 45U/L,AST 26U/L, 肾功能正常，HBV DNA：2.65×105IU/ml，CT 提示肝硬化、腹水。诊断：肝炎肝硬化失代偿期，给予保肝、利尿、输蛋白治疗，同时予以恩替卡韦（ETV）0.5 mg qn 抗病毒治疗，2 周后患者腹水消退，症状缓解后出院，出院后长期服用 ETV 抗病毒治疗，6 月后复查病毒转阴（HBV DNA <500IU/ml），此后间断输注白蛋白治疗，病情平稳，2 年前 (2017 年 7 月) 开始出现病毒量上升，病毒量波动于 500-1000 IU/ml，进一步检测超敏（雅培试剂，cobas）HBV DNA 5.2*103IU/ml, 行 P 区耐药检测由于病毒量较少未检出变异株，考虑临床耐药可能，遂调整 ETV 为替诺福韦（TDF）继续抗病毒治疗，随后病毒量逐渐下降，2018 年 1 月患者病毒再次转阴，超敏 HBV DNA <20IU/ml, 但 2019 年 3 月患者定期复查时出现肾功能异常，为求进一步诊治入住。入院查体：神志清楚，慢性肝病面容，肝掌、蜘蛛痣阳性，皮肤巩膜未见黄染，浅表淋巴结未触及肿大，心肺听诊无异常，腹部膨隆，腹水征阴性，腹部无明显压痛及反跳痛，双下肢无明显水肿。门诊查：肝功能 ALB 34 g/l, Tbil 18.5 umol/l, ALT 25U/L, AST 28U/L, 肾功能 BUN 7.8 mmol/l, CREA 175 umol/l，超敏 HBV DNA 阴性。既往：有乙肝家族史（否认肝癌家族史），否认血吸虫疫水接触史，无饮酒史。诊断：肝硬化失代偿期，肾功能异常，考虑患者肝硬化失代偿期，初始使用 ETV 治疗后病毒载量转阴后再次波动，调整为替诺福韦后病毒载量转阴，但出现肾功能异常，不能排除药物引起的肾脏损伤，因此调整为富马酸丙酚替诺福韦，同时予以护肾等综合治疗，患者肾功能逐渐恢复正常，尿蛋白转阴，持续检测 HBV DNA 阴性。
二、诊疗思路分析
患者男性，有乙肝家族史，10 年发现乙肝标志物阳性，未治疗，5 年前明确诊断为乙肝肝硬化失代偿期，初始给予 ETV 抗病毒治疗，半年后病毒转阴，提示 ETV 初始治疗有效，但患者 3 年后出现病毒突破，多次检测 HBV DNA 均呈低滴度复制，期间患者服药依从性较好，因此考虑临床耐药可能，肝硬化尤其是失代偿期患者的治疗目标应该以延缓疾病进展，减少并发症，降低肝癌发生率为主，因此应该进一步监测 HBV DNA，直至低于检测下限，考虑其用药史情况，当时国内仅有 TDF（TAF 未上市）可以作为抗病毒治疗的选择药物，调整方案为 TDF 继续抗病毒治疗，但患者治疗 1 年半后出现肾功能异常，根据目前的研究报道，TDF 长期服用有导致肾功能损害的可能，因此需要进一步调整为对肾功能损害小且强效抗病毒的药物，考虑 TAF 强效、0 耐药、长期骨肾安全性好，能满足以上治疗目标，因此换用 TAF 治疗，TAF 治疗 3 个月和 6 个月后复查， HBV DNA 一直处于检测水平线以下，且肾功能逐渐恢复正常，治疗效果好。
三、治疗体会
目前国际上指南推荐的一线抗病毒药物应选择强效、低耐药、安全的口服抗病毒药物，常用的一线药物有 ETV、TDF、TAF, 部分肝硬化患者由于疗程长，可能会存在病毒耐药的可能，因此动态监测 HBV DNA 十分重要，且需要定期检测超敏 HBV DNA，当出现应答不佳或耐药时，应尽早调整为高耐药屏障且无交叉耐药的药物，如 TDF 和 TAF；由于肝硬化患者需要长期服药，用药安全性十分重要，TAF 与 TDF 相比，在肾脏和骨方面的安全性较好，因此如果患者本身存在肾脏疾病或服药过程中出现肾功能不全或代谢性骨病等副作用，应及时调整为安全性更好的 TAF.
富马酸丙酚替诺福韦于 2016 年 11 月 10 日，获得了美国 FDA 慢性乙型肝炎适应症的的批准，是近 10 年以来唯一通过 FDA 批准的乙肝新药，其抗病毒疗效强，低耐药，ALT 复常率更高，骨肾安全性更佳。
