产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌 (CP-Kp) 引起的感染已成为世界性的治疗难题，其发病率在逐年增加，美国疾病控制与预防中心报告称，在 2001 年至 2011 年间，CP-Kp 的比例从 2% 上升到了 10%，到 2017 年，美国各州均有 CP-Kp 感染的相关报道。同时欧洲、亚洲、澳大利亚和南美亦出现 CP-Kp 导致的严重感染报道。由于治疗方案有限，导致感染后治疗成功率低，病死率高。
过去，替加环素、氨基糖苷类、磷霉素和多粘菌素双药或三药联合是 CP-Kp 感染的标准方案。然而，其耐药性、器官毒性和产品可用性限制了它们的使用。双碳青霉烯治疗 (DCT) 作为 CP-Kp 治疗一种可选策略，正越来越受到学者们的关注。Ola Mashni、Lama Nazer 和 Jennifer Le 教授最近在 Annals of Pharmacotherapy（2019, 53(1): 70–81）发表一项研究客观评价了双碳青霉烯治疗 (DCT) 治疗 CP-Kp 的疗效和安全性。
研究方法：
利用 PubMed 和 EMBASE（1966 年至 2018 年 5 月）进行文献检索提取 DCT 方案治疗 CP-KP 感染患者的论文，会议摘要、社论、动物和体外研究除外。
结果
检索到 174 篇引文，其中 14 篇符合入选标准（图 1）。在入选的论文中，8 篇是病例报告，6 篇是观察性研究。没有发现任何评价 DCT 使用的随机对照试验。表 1 提供了病例报告中患者的特征和结果，表 2 提供了已发表的临床研究。
图 1 引文入选标准
表 1 CP-Kp 感染患者接受 DCT 治疗病例报告
表 2 CP-Kp 感染应用 DCT 治疗相关临床研究
病例报告
CP-kp 患者 DCT 的第一个报告是由 Giamarellou 等人发表的。对 3 例泛耐药 KPC-2 型 KP 患者给予厄他培南联合高剂量美罗培南或多立培南治疗。两名患者脓毒血症患者，从血液和尿液中分离出 CP-Kp，经过几天的 DCT 治疗，临床症状都有所改善，尿液和血液培养均呈阴性，无复发迹象。第三位患者为 KP 菌尿，DCT 治疗后两天，尿液培养无致病菌生长，6 个月内无任何 CP-Kp 症状。
临床研究
评价 DCT 对 CP-Kp 感染患者疗效的临床研究仅限于观察性研究。样本量相对较小，大多数研究是单中心的，没有对照组，且各研究中临床反应和微生物反应的评价标准不同。目前已发表的文章中，有 6 个临床研究对 158 例 CP-Kp 患者应用 DCT 方案进行了详细报道（表 2）。这些研究对象均为病情危重患者，感染类型以菌血症、肺炎和尿路感染为主。研究显示，70% 的患者有临床或微生物学改善，24% 的患者死亡。
其中病例数量最多的为意大利学者 De Pascal 等人的报道，他们于两家三甲医院对 CP-Kp 感染相关治疗进行了一项病例对照研究，以疾病严重程度为匹配，共纳入 DCT 治疗组病人 48 人，标准治疗组 96 人（方案为多粘菌素、替加环素或庆大霉素）。DCT 包括高剂量的厄他培南和美罗培南，分别每 12 h 给予 1 g 和每 8 h 给予 2 g，两种都是延长输注。研究结果发现 28 天死亡率 DCT 组明细低于对照组 ( 29.2%vs 47.9%, P = 0.04). 两组在临床缓解率及微生物学清除率上无明显统计学差异。单纯 DCT 组临床缓解率为 62.5%，微生物清除率为 50%，死亡率为 29%。
其余 5 项临床研究，报道临床和生物学治疗成功率可达约 70%，相比之下，平均死亡率仅为 24%。而单药或联合抗生素治疗 CP-Kp 的既往报道中，感染患者的死亡率从 22%-72% 不等。所以目前报道的 DCT 方案的疗效还是值得肯定的。
尽管与标准治疗组相比，DCT 组感染性休克的患者更多，菌血症更多，广泛耐药菌株的发生率更高，但接受 DCT 治疗的患者有更好的预后。DCT 组 28 天死亡率低于标准治疗组（29.2% vs 47.9%，P = 0.04），按耐药率分层时，DCT 患者的微生物清除率和临床治愈率明显高于标准治疗组（57.9% vs 25.9%，p = 0.04 和 5% vs 31.3%，P = 0.03）。
安全性
6 项临床研究 158 例经 DCT 治疗的患者中，仅有 16 例（10%）出现了不良反应。报告的不良事件包括癫痫 (n = 6)、脑膜炎 (n = 2)、恶心 (n = 1)、呕吐 (n = 1)、钠失衡 (n = 2)、白细胞减少 (n = 2)、嗜酸性粒细胞 (n = 1) 和皮疹 (n = 1)。癫痫发作的患者在不需要停止抗菌治疗的情况下接受抗癫痫药物治疗。所有发生不良事件的病人均对症处理，无需停用抗生素。然而，为了更好地了解 DCT 方案的安全性，需要更多的观察研究和临床经验。
DCT 基础上是否再联用其他抗生素？
由于治疗 CP-Kp 的最佳方案仍为明确，现有报道 DCT 方案基本都联合了其他类抗生素，比如多粘菌素、替加环素、氨基糖苷类及喹诺酮类，其中多粘菌素应用最为常见（40%），其次是联合庆大霉素治疗（17%）。然而，至今尚无文献支持 DCT 联合其他药物的最佳方案。因此，在决定是否联合其他类别抗生素时，应关注病人的临床基础条件及联合用药的可能获益、不良反应，尤其是肾毒性。
点评：
本综述根据病例报告和临床研究，评估了 DCT 在治疗 CP-Kp 感染方面的临床经验。尽管研究有限，但目前的数据表明 DCT 是治疗 CP-Kp 的一种有效、安全方法。
Kp 是条件致病菌，其可导致重症肺炎、败血症等并严重危及患者生命安全。近年来随着抗生素广泛使用，CP-Kp 发病率逐年增高。KP 对碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制主要包括：①产生碳青霉烯酶；②高产 AmpC 酶或超广谱β-内酰胺酶合并外膜蛋白缺失对肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类药物的影响；③外排泵系统；④形成生物膜等。碳青霉烯酶是 Kp 耐碳青霉烯类抗菌药物最主要的原因，能够分解包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素。CP-Kp 的耐药基因可由质粒介导，通过转化、接合、转导等形式传递，导致流行或暴发。
CP-Kp 感染致死率高达 40%～70%，目前尚无特效药物。除了前面介绍的 DCT 方案外，CP-Kp 的治疗方案还包括：
（1）传统单药治疗
替加环素是一种甘氨酰环素，对多数肠杆菌科细菌具有广谱抗菌活性，体外研究显示替加环素对产 KPC 酶和金属酶的肠杆菌科细菌具有 100% 抗菌活性，但临床上仍有替加环素治疗失败的案例出现。多黏菌素虽因其不良反应而受限，但一项来自美国的调查数据显示，仍有 22% 的感染专家在临床选择多黏菌素。
（2）传统联合用药：
目前 CP-Kp 感染的治疗研究，普遍认为联合治疗优于单药治疗。药敏试验研究显示耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌仅对多黏菌素、庆大霉素、替加环素敏感，临床上常选择双药或三药联合的抗 CP-Kp 感染方案，但应谨慎肾脏和神经毒性。
（3）新的酶抑制剂：
阿维巴坦 (Avibactam) 是一种新的β内酰胺酶抑制剂，可抑制 A 组 (包括 ESBLs 及 KPC 酶)、C 组 (主要是 AmpC 酶) 和部分 D 组 B 内酰胺酶 (如 OXA-48)。因此，阿维巴坦与头孢或碳青酶烯类抗生素合用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有 ESBLs 的大肠杆菌和 KP、含有超量 AmpC 酶的大肠杆菌以及同时含有 AmpC 和 ESBLs 的大肠杆菌的抗菌活性显著。但是由于 KP 还存在通透性改变等其他耐药机制，且阿维巴坦对金属酶无抑制作用，因此不能解决 KP 现今所有的耐药。受限于产品可及性和对耐药产生的担忧，其应用尚未普及，临床经验尚缺乏。
双碳青霉烯类治疗方案（DCT）
（1）方案：厄他培南（30-60 mins）+美罗培南/多利培南（延长输注时间至 3-4 h），DCT 的持续时间中位数为 10-21 天。
（2）原理：DCT 控制 CP-Kp 感染的原理尚未明确，但有一种假设认为，厄他培南与碳青霉烯酶具有很高的亲和力，自杀性结合碳青霉烯酶，从而促进后续第二种碳青霉烯类抗菌素浓度。另一种假说为厄他培南首先降低细菌负荷，从而增加第二种碳青霉烯类抗生素的活性。
需要注意的是，体外实验建议 DCT 方案中应至少合并亚胺培南或多利培南之一，从而达到最优杀菌效果。不过现有 DCT 的相关临床研究中均未有合并亚胺培南的方案，其中最主要原因是亚胺培南静脉溶液稳定期较短，不能过量延长静脉输注时间。
韩伟 主任医师
青岛市市立医院国际医学部主任、东院呼吸二科主任，复旦大学呼吸专业博士、美国UT MDACC博士后，青岛大学、大连医科大学硕士生导师，青岛市拔尖人才中国优秀中青年呼吸医师 。
长期从事呼吸系统疾病的临床和科研工作，掌握呼系统常见病及危重症的诊治方法，熟练操作气管镜和呼吸机，承担医院“哮喘门诊”、“戒烟门诊”等特色专科门诊工作，启动医院“呼吸康复中心”、“睡眠呼吸障碍监测中心”和“ROSE现场评估”等多项业务。以第一作者（或通讯作者）于国内外期刊发表论文20余篇，SCI收录10余篇，主编出版学术专著2部，获山东省和青岛市科技进步奖5项。Respiratory Care 、Respiratory Research, International Journal of Immunogenetics等杂志审稿人。
主要社会任职：中华医学会呼吸分会哮喘学组委员、山东省医师协会呼吸医师分会中青年委员会副主任委员、青岛市医学会科普分会主任委员、青岛市医学会呼吸分会副主任委员。
王宁
2010-2018年山东大学本科及研究生 ，硕士期间发表核心期刊一篇，专业方向为呼吸内镜，擅长气管镜及内科胸腔镜镜下相关检查及治疗。现为青岛市市立医院医师 第一作者发表SCI一篇。
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