一、病例介绍：
王某某，男，41 岁。因发现乙肝 4 年，乏力食欲下降 25 天。于 2016 年 5 月 18 日就诊。患者于 2012 年发现乙肝血清学标志物阳性，肝功能正常，未抗病毒治疗，未定期复查肝功能。患者于 2016 年 4 月 27 日因劳累后出现食欲下降，乏力，无恶心呕吐、无发热、无腹痛腹泻，未行特殊处理，后食欲下降、乏力症状加重，为求诊治，遂就诊我院肝病门诊。查乙肝全套：HBsAg 阳性，HBeAg 阳性，HBcAb 阳性。肝功能：谷丙转氨酶 141.5，谷草转氨酶 66，总胆红素 17.1，直接胆红素 7.3。
既往无其他特殊病史。
体格检查：一般情况可，皮肤、巩膜未见黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，双肺呼吸音清，未闻干湿啰音。心率 86 次/分，心率整齐，心音正常。腹部平软，未见腹壁静脉曲张，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未扪及，移动性浊音阴性。
初步诊断：病毒性肝炎慢性乙型
辅助检查：
2016 年 5 月肝功能谷丙转氨酶 141.5U/L，谷草转氨酶 66U/L，总胆红素 17.1，直接胆红素 7.3。HBV-DNA4.05E+08，乙肝全套：HBsAg 阳性，HBeAg 阳性，HBcAb 阳性。
2016 年 8 月谷丙转氨酶 55.8U/L，谷草转氨酶阴性，直接胆红素正常，HBV-DNA 4.20E+07，乙肝全套：HBsAg 阳性，HBeAg 阳性，HBcAb 阳性。
2016 年 12 月谷丙转氨酶阴性，谷草转氨酶阴性，总胆红素和直接胆红素阳性。HBV-DNA 3.64E+03。
2017 年 3 月肝功能正常，乙肝全套：HBsAg 阳性，HBeAg 阳性，HBcAb 阳性。HBV-DNA 1.65E+04。
2017 年 6 月肝功能正常，HBV-DNA3.69E+02。
2017 年 11 月肝功能正常，乙肝全套：HBsAg 阳性，HBeAg 阳性，HBcAb 阳性。HBV-DNA 2.83E+03。
2018 年 3 月肝功能正常，乙肝全套：HBsAg 阳性，HBeAg 阳性，HBcAb 阳性。HBV-DNA 2.82E+03。
2018 年 11 月肝功能正常，乙肝全套：HBsAg 阳性，HBeAg 阳性，HBcAb 阳性。HBV-DNA 1.90+02
2019 年 3 月肝功能正常，乙肝全套：HBsAg 阳性，HBeAg 阳性，HBcAb 阳性。HBV-DNA 1.12E+02。
2019 年 6 月 HBV-DNA 阴性（<10IU/mL）
治疗经过：
2016 年 5 月因转氨酶升高考虑乙肝病毒所致肝炎给予恩替卡韦分散片抗病毒治疗，至 2019 年 3 月期间转氨酶降至正常，但 HBV.DNA 持续在 2-3 次方，考虑恩替卡韦应答不佳，于 2019 年 3 月改用丙酚替诺福韦（TAF）治疗，2019 年 6 月查肝功能正常，HBV.DNA 低于检测下限。后继续 TAF 抗病毒维持治疗。
二、临床诊治思维：
患者为 40 岁的男性，乙肝诊断明确，肝功能 ALT，AST 明显增高，符合抗病毒指征，考虑到 LAM 耐药比较高，ADV 肾脏损害严重，TDF 价格高，所以选用 ETV 抗病毒治疗。治疗 7 个月后肝功能正常，但是多次复查至 2019 年 3 月 HBV DNA 依然没有阴转，滴度无明显变化，考虑 ETV 应答不佳。EASL 2017 指出，接受 ETV 长期治疗且依从性好的患者，如果不能完全抑制 HBV DNA 复制，则应换用 TDF 或者 TAF。又因为 TAF 相比 TDF 具有更强大的血浆稳定性，可以更加有效的将有效成分传递给肝细胞，较低剂量即可发挥强大的抗病毒作用，同时肾脏、骨病、钙磷代谢影响少，长期服用安全性高 ；所以对该患者采用的是换用 TAF 的策略，于 2019 年 3 月 25 日改用 TAF 抗病毒，换用 3 个月后，2019 年 6 月 24 复查 HBV DNA 低于检测下限。
三、总结：
该患者是一例使用 ETV 将近 3 年病毒长期应答不佳的患者。一项中国香港的回顾性队列研究表明 ：ETV 治疗 12 个月应答不佳的患者继续原方案治疗 3 年累积病毒抑制率仅为 57.5%，依然有 43% 的患者不能应答，经过核苷类似物长期抗病毒治疗以后，患者 HBV DNA 长期低滴度复制会显著增加耐药率和 HCC 风险。今后碰到恩替卡韦治疗 12 个月应答不佳的患者需尽早更换抗病毒药物，富马酸丙酚替诺福韦是该类患者的理想选择之一。
