如何对 ADV 引起肾功能损害、低磷血症患者进行挽救治疗

2019-09-05 16:15 来源:丁香园 作者:许绿叶
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病史简介

X 某某,女,70 岁,骨痛 3 月,加重半月于 2019 年 2 月 1 日入院,

患者于 3 月前,开始出现四肢关节疼痛,自以为是风湿及关节炎,服中药治疗,未见明显好转,半月前骨痛加剧,在某三级医院就医,期间胸部及脊柱 CT 提示:左 5、6 前肋骨折、腰 4 椎体骨折,血磷下降 0.65 mmol/L,肾功能血肌酐 120 mmol/L,尿常规:尿蛋白 1+, 潜血+/-、24 h 尿蛋白定量 0.71 g/L,经对症治疗病情未见好转,且逐渐加重,并出现全身骨痛,来我院就诊入院治疗。

既往史

乙肝病史 30 年(有家族史,其两妹妹、其女儿均为母婴传播的乙肝),患者于 2005.10 年开始抗病毒治疗至今;高血压病史 20 余年,最高达 180/110 mmHg,一直服用降压药治疗;心律失常 5 年,心电图提示房颤律;间质性肾炎慢性肾功能不全 1 年;骨质疏松、腰椎、膝关节退行性变。

入院查体:T36.50C, P79 次/分,R18 次/分,BP 125/85 mmHg, 神志清楚,慢性肝病面容,皮肤、巩膜未见黄染,可见肝掌,未见蜘蛛痣,双肺呼吸音清,未闻干湿啰音,心率 85 次/分,心音强弱不等、节律不齐、脉搏短绌, 腹平软、无压痛、肌紧张、反跳痛,肝脾肋下未触及,肝区无叩击痛,移动性浊音阴性,双下肢无水肿。

入院诊断:慢性活动性乙型肝炎、高血压病 3 级极高危、心律失常(房颤律)、低磷血症、肾功能异常、范可尼综合征


抗病毒历程:

2005 年发现肝功能异常,HBV DNA 6.5*106cop/ml、乙肝 HBsAg 阳性、HBsAb 阴性、HBeAg 阴性、HBeAb 阳性、HBcAb 阳性、于 2005 年 10 月开始 LAM 治疗;

2010 年 5 月出现 LAM 耐药,换用 ETV 治疗;

2015 年 10 月 ETV 耐药,改为 ETV 联合 ADV 治疗;

2018 年 10 月 15 日血肌酐 120 mmol/L、血磷 0.65 mmol/L、出现骨折(肋骨、腰椎),尿常规:尿蛋白 1+, 潜血+/-、24 h 尿蛋白定量 0.73 g/L。治疗改为 ETV 联合 TDF,补充血磷血钙;

2019 年 2 月 1 日血磷 0.78 mmol/L,肾功能无明显改善,血肌酐 120 mmol/L,尿常规:尿蛋白 1+, 潜血+/-、24 h 尿蛋白定量 0.71 g/L,CT 骨折处骨痂生长不佳,骨痛未见明显减轻,肝功能正常,HBV DNA 小于 500IU/ML。

2019 年 2 月 5 日换用 TAF,继续补充血磷血钙;

2019 年 5 月 25 日,患者骨痛减轻,肝功能正常,高灵敏 HBVDNA 阴性,血磷由最低的 0.65 mmol/L,上升至 1.0 mmol/L,肾功能血肌酐从 120 mmol/L 降到 100 mmol/L,精神食欲较前好转,复查 CT 骨折处有骨痂生长。

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临床诊治思维过程:

患者为老年女性,无烟酒史,有乙肝病史 30 余年,有家族乙肝史,查乙肝标志物阳性,慢性乙型病毒性肝炎可以诊断;患者有高血压病史 20 余年,最高达 180/110 mmHg,一直服用降压药治疗,高血压病 3 级极高危可以诊断;心律失常 5 年,心电图提示房颤律,心律失常可诊断;血磷 0.65 mmol/L,低磷血症可诊断;间质性肾炎慢性肾功能不全 1 年、血肌酐升高、尿常规:尿蛋白 1+, 潜血+/-、24 h 尿蛋白定量 0.71 g/L,肾功能不全可诊断;骨质疏松、多处骨折,范可尼综合征可诊断。

低磷血症的原因可能与 ADV 有关(ADV 说明书明不良反应中载有血磷降低的案例 1);肾功能损伤的原因可能是多因素的:患者有高血压病史 20 多年,血压持久升高可导致心、脑、肾、血管等靶器官损害,进行性肾硬化并加速肾动脉粥样硬化的形成,可引起蛋白尿肾功能损害 2;药物对肾脏的影响;ADV 长期服用可以引起肾功能损害(ADV 说明书明不良反应中载有:肾功能损害 1)。该患者有 LAM 和 ETV 耐药,ADV 又出现了低磷血症、肾功能损伤、范可尼综合征,在治疗上较为困难,为了减少 ADV 的副作用,将 TDF 替代 ADV(TDF 有更强的 HBV DNA 的抑制作用,且耐药率为零),替诺福韦主要通过肾脏清除,曾经报道过肾功能损害,包括急性肾衰和 Fanconi 综合征 (肾小管损伤伴低磷酸血症) 的病例,与使用 TDF 有关联 3在服用 4 个月后,血磷、骨折、肾功能未见明显改善,根据 TAF 的药理作用(相对 TDF,TAF 有更高的血液中的稳定性,靶向肝脏,极少经肾排泄,肾脏及骨骼安全性更高 4-12),于 2019 年 2 月 15 日换用 TAF,经过 3 个月的治疗,2019 年 5 月 25 日复诊,患者骨痛减轻,肝功能正常,高灵敏 HBVDNA 阴性,血磷由最低的 0.65 mmol/L,上升至 1.0 mmol/L,肾功能血肌酐 120 mmol/L 降到 100 mmol/L,精神食欲较前好转,复查 CT 骨折处有骨痂生长。


治疗体会:

ADV 是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物,主要经过肾脏排泄 13,研究发现 ADV 在治疗慢性乙型肝炎时可出现肾功能损害及低磷血症 14.15,ADV 主要损伤肾脏的近曲小管,具体机制尚未完全清楚,可能的机制是 ADV 抑制肾小管上皮细胞的线粒体 DNA 合成及细胞色素氧化酶的合成,导致线粒体损伤,引起肾小管上皮细胞肿胀、变性,严重者甚至出现细胞凋亡 16;也有研究报道 使用 ADV 可诱发范科尼综合征 17;该患者在长期使用 ADV 后出现了低磷血症、肾功能损害、范可尼综合征;TDF 是核苷酸反转录酶抑制剂,已被广泛用于治疗 HIV 感染。TDF 抗 HBV 治疗,其抗病毒作用强, 起效快. 不良反应少。然而,其肾毒性逐渐为人们所认识。肾脏范科尼综合征发生率比较低,文献报道约 0.1%13, 但是前瞻性研究 14 中发现,服用 TDF 的愿者中 20% 可以出现部分肾小管功能障碍,TDF 引发的肾毒性多与剂量 15、时间 17呈相关性,其诱发肾毒性的机制还不是很明确,可能与线粒体毒性作用有关 16.18

TDF 可引起近端小管转运功能障碍,临床表现为肾性葡萄糖尿、肾性有机酸尿、低磷血症、低钙血症、脱水、尿糖(但血糖正常)、骨质疏松等。低磷性软骨病往往以骨质疏松为突出表现,晚期可发生尿毒症。该患者换用 TDF 后低磷血症、骨折得不到改善。TAF 相对 TDF,有更高的血液中的稳定性,靶向肝脏,极少经肾排泄,肾脏及骨骼安全性更高 4-12。该患者在换用 TAF 后三个月可以看到血磷的恢复,骨折的骨痂生长,说明 TAF 对于低磷血症、肾功能损害优于 TDF。在 ETV 耐药并有肾功能损害、低磷血症的患者可以优先 TAF 治疗。

参考文献:

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编辑: 郑恺迪

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