病史简介
X 某某，女，70 岁，骨痛 3 月，加重半月于 2019 年 2 月 1 日入院，
患者于 3 月前，开始出现四肢关节疼痛，自以为是风湿及关节炎，服中药治疗，未见明显好转，半月前骨痛加剧，在某三级医院就医，期间胸部及脊柱 CT 提示：左 5、6 前肋骨折、腰 4 椎体骨折，血磷下降 0.65 mmol/L，肾功能血肌酐 120 mmol/L，尿常规：尿蛋白 1+, 潜血+/-、24 h 尿蛋白定量 0.71 g/L，经对症治疗病情未见好转，且逐渐加重，并出现全身骨痛，来我院就诊入院治疗。
既往史
乙肝病史 30 年（有家族史，其两妹妹、其女儿均为母婴传播的乙肝），患者于 2005.10 年开始抗病毒治疗至今；高血压病史 20 余年，最高达 180/110 mmHg，一直服用降压药治疗；心律失常 5 年，心电图提示房颤律；间质性肾炎慢性肾功能不全 1 年；骨质疏松、腰椎、膝关节退行性变。
入院查体：T36.50C, P79 次/分，R18 次/分，BP 125/85 mmHg, 神志清楚，慢性肝病面容，皮肤、巩膜未见黄染，可见肝掌，未见蜘蛛痣，双肺呼吸音清，未闻干湿啰音，心率 85 次/分，心音强弱不等、节律不齐、脉搏短绌， 腹平软、无压痛、肌紧张、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝区无叩击痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
入院诊断：慢性活动性乙型肝炎、高血压病 3 级极高危、心律失常（房颤律）、低磷血症、肾功能异常、范可尼综合征
抗病毒历程：
2005 年发现肝功能异常，HBV DNA 6.5*106cop/ml、乙肝 HBsAg 阳性、HBsAb 阴性、HBeAg 阴性、HBeAb 阳性、HBcAb 阳性、于 2005 年 10 月开始 LAM 治疗；
2010 年 5 月出现 LAM 耐药，换用 ETV 治疗；
2015 年 10 月 ETV 耐药，改为 ETV 联合 ADV 治疗；
2018 年 10 月 15 日血肌酐 120 mmol/L、血磷 0.65 mmol/L、出现骨折（肋骨、腰椎），尿常规：尿蛋白 1+, 潜血+/-、24 h 尿蛋白定量 0.73 g/L。治疗改为 ETV 联合 TDF，补充血磷血钙；
2019 年 2 月 1 日血磷 0.78 mmol/L，肾功能无明显改善，血肌酐 120 mmol/L，尿常规：尿蛋白 1+, 潜血+/-、24 h 尿蛋白定量 0.71 g/L，CT 骨折处骨痂生长不佳，骨痛未见明显减轻，肝功能正常，HBV DNA 小于 500IU/ML。
2019 年 2 月 5 日换用 TAF，继续补充血磷血钙；
2019 年 5 月 25 日，患者骨痛减轻，肝功能正常，高灵敏 HBVDNA 阴性，血磷由最低的 0.65 mmol/L，上升至 1.0 mmol/L，肾功能血肌酐从 120 mmol/L 降到 100 mmol/L，精神食欲较前好转，复查 CT 骨折处有骨痂生长。
临床诊治思维过程：
患者为老年女性，无烟酒史，有乙肝病史 30 余年，有家族乙肝史，查乙肝标志物阳性，慢性乙型病毒性肝炎可以诊断；患者有高血压病史 20 余年，最高达 180/110 mmHg，一直服用降压药治疗，高血压病 3 级极高危可以诊断；心律失常 5 年，心电图提示房颤律，心律失常可诊断；血磷 0.65 mmol/L，低磷血症可诊断；间质性肾炎慢性肾功能不全 1 年、血肌酐升高、尿常规：尿蛋白 1+, 潜血+/-、24 h 尿蛋白定量 0.71 g/L，肾功能不全可诊断；骨质疏松、多处骨折，范可尼综合征可诊断。
低磷血症的原因可能与 ADV 有关（ADV 说明书明不良反应中载有血磷降低的案例 1）；肾功能损伤的原因可能是多因素的：患者有高血压病史 20 多年，血压持久升高可导致心、脑、肾、血管等靶器官损害，进行性肾硬化并加速肾动脉粥样硬化的形成，可引起蛋白尿肾功能损害 2；药物对肾脏的影响；ADV 长期服用可以引起肾功能损害（ADV 说明书明不良反应中载有：肾功能损害 1）。该患者有 LAM 和 ETV 耐药，ADV 又出现了低磷血症、肾功能损伤、范可尼综合征，在治疗上较为困难，为了减少 ADV 的副作用，将 TDF 替代 ADV（TDF 有更强的 HBV DNA 的抑制作用，且耐药率为零），替诺福韦主要通过肾脏清除，曾经报道过肾功能损害，包括急性肾衰和 Fanconi 综合征 (肾小管损伤伴低磷酸血症) 的病例，与使用 TDF 有关联 3在服用 4 个月后，血磷、骨折、肾功能未见明显改善，根据 TAF 的药理作用（相对 TDF，TAF 有更高的血液中的稳定性，靶向肝脏，极少经肾排泄，肾脏及骨骼安全性更高 4-12），于 2019 年 2 月 15 日换用 TAF，经过 3 个月的治疗，2019 年 5 月 25 日复诊，患者骨痛减轻，肝功能正常，高灵敏 HBVDNA 阴性，血磷由最低的 0.65 mmol/L，上升至 1.0 mmol/L，肾功能血肌酐 120 mmol/L 降到 100 mmol/L，精神食欲较前好转，复查 CT 骨折处有骨痂生长。
治疗体会：
ADV 是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，主要经过肾脏排泄 13，研究发现 ADV 在治疗慢性乙型肝炎时可出现肾功能损害及低磷血症 14.15，ADV 主要损伤肾脏的近曲小管，具体机制尚未完全清楚，可能的机制是 ADV 抑制肾小管上皮细胞的线粒体 DNA 合成及细胞色素氧化酶的合成，导致线粒体损伤，引起肾小管上皮细胞肿胀、变性，严重者甚至出现细胞凋亡 16；也有研究报道 使用 ADV 可诱发范科尼综合征 17；该患者在长期使用 ADV 后出现了低磷血症、肾功能损害、范可尼综合征；TDF 是核苷酸反转录酶抑制剂，已被广泛用于治疗 HIV 感染。TDF 抗 HBV 治疗，其抗病毒作用强, 起效快. 不良反应少。然而，其肾毒性逐渐为人们所认识。肾脏范科尼综合征发生率比较低，文献报道约 0.1%13, 但是前瞻性研究 14 中发现，服用 TDF 的愿者中 20% 可以出现部分肾小管功能障碍，TDF 引发的肾毒性多与剂量 15、时间 17呈相关性，其诱发肾毒性的机制还不是很明确，可能与线粒体毒性作用有关 16.18。
TDF 可引起近端小管转运功能障碍，临床表现为肾性葡萄糖尿、肾性有机酸尿、低磷血症、低钙血症、脱水、尿糖（但血糖正常）、骨质疏松等。低磷性软骨病往往以骨质疏松为突出表现，晚期可发生尿毒症。该患者换用 TDF 后低磷血症、骨折得不到改善。TAF 相对 TDF，有更高的血液中的稳定性，靶向肝脏，极少经肾排泄，肾脏及骨骼安全性更高 4-12。该患者在换用 TAF 后三个月可以看到血磷的恢复，骨折的骨痂生长，说明 TAF 对于低磷血症、肾功能损害优于 TDF。在 ETV 耐药并有肾功能损害、低磷血症的患者可以优先 TAF 治疗。
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