背景：
重症患者通常会并发脓毒血症和医院获得性感染，常见经验性治疗方案包括万古霉素联合β-内酰胺类。随着疾病发生发展，重症患者可能会出现肾功能损伤和血流动力学改变，这些病理改变都可导致急性肾衰。近来有证据显示，在万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦 (VPT 组)、单用万古霉素、万古霉素联合头孢吡肟（VC 组）、万古霉素联合美罗培南（VM 组）四个治疗方案中，VPT 治疗方案最容易增加急性肾损伤（AKI）的风险，但是机制尚未明确, 且大多相关研究的研究对象都是非重症患者。另外，目前关于万古霉素联合碳青霉烯治疗基线肾功能不全的患者的临床资料不多，但却与临床工作密切相关。本研究目的是进一步探究接受 VPT、VC 或 VM 治疗的重症患者 AKI 发生率。
方法：
本研究是一项回顾性队列研究，在 Barnes-Jewish 医院的 ICU 进行，共纳入 2492 位重症患者，VC 组 1734 人,VPT 组 366 人,VM 组 392 人。
入选标准：年龄大于 18 岁；经 VPT、VC 和 VM 方案治疗且入住内科 ICU（MICU）、外科 ICU（SICU）和神经 ICU（NNICU）的重症患者；VPT、VC 和 VM 治疗时间 ≥ 48 h 且每个治疗方案中两药使用间隔<24 h。
排除标准：给药前有透析史；使用抗生素 48 h 内开始透析；囊性纤维化；在同一个 ICU 科室内进行治疗时，替换过「万古霉素+β-内酰胺类药物」治疗方案中β-内酰胺类。
主要研究终点：任何急性肾损伤的发生和发展（在联合方案治疗期间和治疗后 72 h 内评定）。AKI 的定义参考 KDIGO 指南。
次要结果：AKI 发展的时间、后续是否需要透析、AKI 发生率与万古霉素谷浓度、AKI 发生率与基线肌酐清除率 (CrCl)、ICU 和住院时间 (LOS)、医院死亡率以及 AKI 的总体风险因素的评估。
主要研究结果：
VPT 组患者的 AKI 生率为 39.3%，VC 组的 AKI 发生率为 24.2%，VM 组的 AKI 发生率为 23.5%（两组对比均 p<0.0001）。在发生 AKI 患者中，VPT 和 VC 之间（OR 为 2.04 95%CI：1.61-2.58)，VPT 和 VM 之间（OR 为 2.12 95%CI：1.61-2.90）。同样，VPT 组患者的二期和三期 AKI 的发生率要明显高于其他两组，分别为 15% 和 6.6%；而 VC 组患者的二期和三期 AKI 的发生率分别为 5.8% 和 1.8%；VM 组患者的二期和三期 AKI 的发生率分别为 6.6% 和 1.3%。（表 2）
次要研究结果：
VPT 组 (3.2 天) 患者发生 AKI 的中位时间明显长于 VC 组 (2.6 天) 的患者, VPT 组 (3.2 天) 发生 AKI 的中位时间显著长于 VM 组 (2.2 天) 的患者。生存分析显示 (图 1)VPT 组发生 AKI 风险显著增加。
当 CrCl>90 ml/min、60<CrCl<90 ml/min，VPT 组 AKI 发生率显著高于 VC 或 VM(图 2)。对初始万古霉素谷浓度进行亚组分析，在三个治疗组中 AKI 发生率均会随着初始万古霉素谷浓度逐渐增加而增加。15mcg/mL< 初始万古霉素谷浓度 ≤ 20 mcg/mL 和初始万古霉素谷浓度>20 mcg/mL 的患者 AKI 发生率高于初始谷浓度 ≤ 15 mcg/mL 的患者。
VC 和 VM 组总 LOS 较 VPT 组长（表 2）。发生过 AKI 的存活者相较未发生过 AKI 的存活者的 ICU LOS 和医院 LOS 更长，分别为 (162 vs. 145 h)、（15.3 vs. 13.9 d,）。MICU 的医院死亡率高于 NNICU 和 SICU，分别为 17.3%, 14.7%, and 12%,。
多变量分析：
655 例 (26.2%) 患者发生 AKI。对有 AKI 和无 AKI 患者的进行双变量分析中，发现与 AKI 发生危险因素包括:APACHE II 评分、合并使用一种或多种有肾毒性药物、较高的万古霉素初始谷浓度、基线的 CrCl ≤ 60 mL/min 和 VPT(表 1)。通过多元回归分析发现，与 AKI 发生显著相关的独立变量包括：VPT、基线的 CrCl ≤ 60 mL/min、使用血管加压素、初始万古霉素谷浓度> 20 mg/dl、基线的 Charlson Comorbidity Index(表 3)。
表 1 患者基线特征
表 2 不同β内酰胺类联合万古霉素治疗方案的结局
表 3 多因素分析-合并 AKI 患者独立预测因素
图 1 AKI 患者 Kaplan-Meier 生存曲线
图 2 亚组分析-基线肌酸清除率对 AKI 发生率的影响
结论：
AKI 与危重症患者死亡率和 ICU LOS 息息相关。该研究 VPT 组 AKI 发生率较 VC 和 VM 组高。通过多因素分析发现，万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦的是急性肾损伤（OR 2.16 95%CI：1.620-2.883）的独立预测因素。该研究还发现，VPT 组基线 CrCl ≤ 30 mL/min 的患者发生 AKI 的风险最高。而重症患者的经验性治疗经常使用万古霉素和抗铜绿假单胞菌的药物，因此临床医生应充分考虑院内流行致病菌、AKI 风险，选择可替代万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦的治疗方案。
点评：
在重症感染中，由于患者病情较重，临床医生常常会考虑对革兰阳性菌及阴性菌进行广覆盖用药。而考虑到万古霉素能够同时覆盖 MRSA，另外哌拉西林他唑巴坦和碳青霉烯类能有效覆盖产 ESBLs 肠杆菌和部分铜绿假单胞菌，故临床上医生常习惯于将两类药物联合使用对重症感染患者进行经验性治疗。但对于这些类似的抗菌药物联合应用是否都是合理的值得大家思考。
对于万古霉素来说，大家对其肾脏毒性等不良反应了解得相对较多。因为万古霉素主要是由肾小球滤过并经肾小管分泌排泄，所以推测其毒性发生机制之一是其导致的氧化应激，补体介导的炎症，并进一步导致肾小管累积性的坏死。另有一些新研究发现其可能通过变态反应导致肾损伤。因此临床对于肾功不全患者的万古霉素选择相对较为谨慎。即便对于肾功能正常的患者也强烈建议用药的同时进行万古霉素血药浓度监测以期对不良反应早期预防早期处理。
而对于β内酰胺类抗生素而言，大家一直认为它是非常安全的。但近年来也出现了较多针对该类药物的不良反应报道。其中哌拉西林他唑巴坦的潜在肾脏不良反应相关研究相对较多。哌拉西林和他唑巴坦都通过肾小球滤过和肾小管分泌经肾脏清除。68% 的给药剂量的哌拉西林以原型药形式迅速经尿液排出。他唑巴坦及其代谢物主要经肾脏排泄清除，80% 给药剂量以原型药形式出现。一项在 1200 名成人危重患者中进行的随机、多中心、对照试验 1 发现，哌拉西林/他唑巴坦是肾衰竭的风险因素（OR 为 1.7，95%CI：1.18-2.43），且与其他β-内酰胺抗菌药物相比，本品会导致肾功能恢复延迟。对于接受常规建议日常剂量哌拉西林他唑巴坦的患者，当肌酐清除率小于 40 mL/min 时，建议调整剂量。
而同时联合万古霉素与哌拉西林他唑巴坦近来有包括本篇在内的多篇文献研究认为可明显增加急性肾损伤风险。并且通过统计学分析均发现哌拉西林他唑巴坦与万古霉素联合治疗是 AKI 的独立预测变量。两药联合诱导 AKI 的机制尚未明确，推测两药同时使用可能通过造成急性间质性肾炎或减少肌酐和万古霉素的分泌，而此机制也引起万古霉素本身的肾脏损害机制得到增强。本文中发现较高的初始万古霉素血药浓度和联合哌拉西林他唑巴坦都与肾功损害呈正相关，如能有万古霉素联合各类β内酰胺类药物病例组联合用药前后万古霉素血药浓度组间比较分析则更能说明问题。这种对比也许能为我们揭开到底是联合使用还是β内酰胺类药物本身造成肾脏毒性增加的秘密。但这也是回顾性分析所无法避免的，所以最好能开展严格设计的前瞻性研究中将之解决。
但仅就目前多数临床研究的结果发现，临床上一定要重视哌拉西林他唑巴坦单药以及其同时联合万古霉素使用时潜在肾脏损害的发生。定期监测万古霉素血药浓度及尿常规和肾功能，早期发现早期处理。另外，在临床医疗实践中对抗菌药物的合理使用仍需加强培训和监督，避免不必要的抗菌药物使用以及不合理的联合用药仍极其重要。如果哌拉西林他唑巴坦必须使用的情况下，可以选择使用万古霉素的替代药物进行联合治疗，比方说联合利奈唑胺等。而对于存在产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌感染风险者，如在使用万古霉素的情况下考虑到潜在肾损害的危险，可经验性优先选择美罗培南此类对肾脏功能影响较小的碳青霉烯类替代哌拉西林他唑巴坦。但作为感染性疾病的治疗，病原学的搜寻证实仍是重中之重。
刘焱斌 副主任医师
四川大学华西医院感染性疾病中心，医学博士
毕业于华西医科大学。四川大学华西医院感染性疾病中心医疗组长。获得内科传染病学以及全科医师执业资格。长期从事感染性疾病医教研工作。四川省医学会感染病分会青年委员。成都医学会感染病分会秘书。《中国抗生素杂志》编委。
曾于美国加州大学旧金山总医院及泰国玛希隆大学学习。发表学术论文 30 余篇，其中 SCI 收录 10 余篇。参编参译著作 6 部。负责和参研多项国家级省级科学基金课题。曾获华西医院先进工作者，四川大学青年骨干教师等多项奖励。
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参考文献：
1.Jensen JS, Hein L, Lundgren B, et al. 2012. Kidney failure related to broad-spectrum antibiotics in critically ill patients: secondary end point results from a 1200 patient randomised trial. BMJ Open 2:e000635. doi: 10.1136/bmjopen-2011-000635.
