肾脏清除率和持续肾脏替代疗法如何影响重症患者美罗培南治疗方案

背景

尽管治疗脓毒症时依据推荐剂量及时启动了抗菌治疗，但其仍是重症患者死亡的主要疾病。机体内环境改变、微循环衰竭以及肝、肾功能急剧变化均可改变药物的药代动力学（PK）特征。因此抗生素的标准使用剂量可能并不适用于脓毒症患者。抗生素血药浓度不足及耐药菌的出现都与治疗失败有关。抗生素血药浓度高于病原体最低抑菌浓度（MIC）所占用药间隔时长（%ƒT_{> MIC}）是严重感染预后的决定因素之一。体外和动物研究均表明碳青霉烯类抗生素 40%ƒT_{> MIC} 可达最大杀菌效率，而青霉素和头孢菌素分别需要 60%～70% 和 50%。近来有研究提出 100%ƒT_{> MIC} 能达到更好临床结局。美罗培南是广谱碳青霉烯类抗生素，常用于感染性休克和耐药革兰阴性菌所致重症感染的经验性治疗。美罗培南在血浆中相对稳定，具有半衰期短、蛋白结合率低、经肾清除等 PK 特征。

本期点评的研究是一项群体 PK 研究，旨在描述在不同肾功能或接受 RRT 的重症患者中美罗培南的 PK 特征，并通过模拟评估 ICU 中危重感染患者不同 MIC 时治疗方案的适当性。

方案

研究设计和患者群体

此研究是在瑞士洛桑大学医院的一个 35 张床位的三级外科 ICU 进行的。自 2010 年 10 月至 2013 年 3 月，入组 86 名接受美罗培南治疗的成年患者。其中 30 人参加前瞻性的药物监测（TDM）研究（旨在评估监测抗生素血浓度的临床实用性），56 人参加机构的 TDM 计划，该计划旨在根据血药浓度、临床以及微生物特征实现个性化给药。此外，还收入了 Robatel 报道研究中的 15 名进行静脉连续血液透析滤过（CVVHDF）患者的数据，并分析这些患者血浆和 CVVHDF 滤出/透析液样本中的美罗培南浓度（n = 101）。另外用 2013 年 4 月至 9 月间 43 名接受过美罗培南 TDM 的患者数据进行外部模型验证。

临床和检验数据包括年龄、性别、体重、血肌酐、SAPSⅡ和 APACHEⅡ评分、医院和 ICU 住院时间、总生存率。收集了与感染相关的临床和微生物数据以及患者症状的严重程度。药理学数据包括美罗培南的输注剂量、输注时间、CRRT 参数包括治疗模式（血液滤过或血液透析滤过），置换模式（前置换或后置换）以及滤出/透析液速率（滤出液、透析液与超滤液之和）。采用 Cockcroft-Gault 方程计算肌酐清除率（CL_CR）。Cl_CR 在 130～160 ml /min 之间定义为肾功能增强（augmented renal clearance，ARC）。

记录病原微生物和美罗培南的 MIC。使用 EUCAST 的 MIC 折点值进行分析，2 mg/L 是大多数细菌的美罗培南临床敏感折点。

样品采集和分析

对于参加前瞻性研究或 TDM 方案的患者，在达到美罗培南稳态血药浓度后采集 3 mL 静脉血样本，例如在至少三次相同剂量输注后、在初次美罗培南治疗后的 2-4 天或美罗培南剂量变化后采集。纳入前瞻性研究的 30 名患者在输注后的峰值（1 小时）和谷值（8～12 小时）分别抽取样本，实际采血时间取决于美罗培南治疗方案。参与 TDM 计划的患者在谷值抽取样本。Robatel 研究的采血时间点详见文章。

前瞻性研究和 TDM 项目血样本使用 UPLC-MS 测定美罗培南血浆浓度，Robatel 的研究使用 HPLCUV 测定美罗培南血浆浓度。

输注方案模拟

采用蒙特卡罗模拟方法对不同美罗培南输注方案疗效进行了评估。每个输注方案模拟出 1000 个患者（体重 70 公斤），并设置不同滤出/透析液速度: 1000 至<2000 ml/h、2000 至<3000 ml/h; CL_CR: 15 至<30, 30 至<60, 60 至<90, 90 至<130、130–160 ml/min，以及是否接受 CRRT。根据说明书和医院建议的美罗培南输注方案，设定本研究模拟输注方案。接受 CRRT 或者肾功能受损（CL_CR<60 ml/min）的患者： 0.5/1/2 g q8h 和 0.5/1/2 g q12 h 以及 1.5 g q12 h，输注 30 min。正常清除率（60 mL/min<CL_CR<130 ml/min）和 ARC 的患者：0.75/1.5 g q6 h、0.5/1 g q4h、1/2 g q8h，输注 30～120 min）。最后，采用上述方案的每日总剂量，模拟美罗培南连续输注的疗效。认为%ƒT_{> MIC}>90% 是合适的方案。

结果

用 129 份滤出/透析液样本以及 380 份血浆样本（来自入组的 101 名重症监护室患者）数据建立模型。用 43 名患者的 80 个血浆样本数据进行模型验证分析。模型建立和外部验证数据集中的患者特征如表 1 所示。49% 的患者接受了 CRRT，32% 的患者 CL_CR 60 ml/min。

表1 患者人口统计学特征、临床特征

记录了 127 种对美罗培南敏感的致病菌，其中 MIC₅₀ 为 0.125 mg/L (IQR 0.125 - 0.5 mg/L)， MIC₉₀ 为 2 mg/L(表 3)。在 20 例 (15.7%) 有明确微生物记录的感染病例中分离出了铜绿假单胞菌。

表 2 分离的病原菌的美罗培南MIC₅₀和MIC₉₀

剂量模拟

表 3 和表 4 分别表示由蒙特卡罗模拟得出的达 100%ƒT_{> MIC} 时美罗培南间断输注方案，表 5 和 6 表示达 100%ƒT_{> MIC} 时的美罗培南连续输注方案。表 3 和表 5 表示接受 CRRT 患者的情况，表 4 和表 6 表示 CL_CR 在 15 至>130ml/min 的患者情况。

对于接受 CRRT（滤过液速率为 1000 至<2000 ml / h）且 MIC ≤ 2 mg/L 患者，1/1.5 g q12 h 给予 30 min 的间断输注可达成 90%ƒT_{> MIC}; 对于滤过液速率为 2000 至<3000 ml/h CRRT 的患者，1.5 g q12 h 或 1 g q8h 可以达成 90%ƒT_{> MIC}。

对于 CL_CR 15 至<30 ml/min 的患者，0.5 g q8h 和 1.5 g q12 h 输注 30 min 可获得适当的%ƒT_{> MIC}。对于 CL_CR 30 至<60 mL/min 且 MIC ≤ 1 mg/L 的患者，1/2 g q12 h 的可达到合适的%ƒT_{> MIC}。若 MIC ≤ 2 mg/L，则仅有 2 g q12 h 可获得合适的%ƒT_{> MIC}。对于 CL_CR<90 ml / min 且 MIC ≤ 1 mg / L 的患者，推荐输注方案 1 g q8h 可达成 90%ƒT_{> MIC}。 若 MIC ≤ 2 mg / L，则 2 g q8h 的可达到 90%ƒT_{> MIC} 。

对于 CL_CR 在 90 至<130 ml/min 且 MIC >0.5 mg/mL 的患者，1/2 g q8h 方案均未达到 90%ƒT_{> MIC} ，1.5 g q4h、1 g q6 h 输注 120 min 可获得 90% ƒT_{> MIC}。对于 ARC 病人（例如：CL_CR 为 130-160 ml/min）且 MIC ≤ 0.5 mg/mL 的患者，说明书推荐的 1/2 g q8h 很难达到 90%ƒT_{> MIC}。在 ARC 且 MIC ≤ 2 mg/L 的患者中，1 g q4h 输注 120 min 可以达到 90%ƒT_{> MIC}。

若采用上述剂量的连续输注方案，不同肾功能（包括 ARC）且 MIC ≤ 2 mg/L 的患者均能达到 100%ƒT_{> MIC} 。

表3 经CRRT时，多种美罗培南给药方案与ƒT_{> MIC}（患者体重70kg）

表4 在不同肌酐清除率时，多种美罗培南给药方案与ƒT_{> MIC}（患者体重70kg）

表5  经CVVHDF，多种美罗培南持续输注给药方案与ƒT_{> MIC}（患者体重70kg）

表6 在不同肌酐清除率时，多种美罗培南持续输注给药方案与ƒT_{> MIC}（患者体重70kg）

常平教授点评：

重症感染常用的很多抗生素，如碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类都是水溶性抗生素，由肾小球滤过排出体外，因而，肾小球滤过率的高低就直接影响了此类抗生素的血药浓度，其血药浓度的高低又直接影响其抑/杀菌效果，决定重症感染性疾病的预后。

经肾小球滤过排泄的水溶性抗生素的血药浓度受重症患者病理生理变化（如药物的表观分布容积、肾小球滤过率等），以及药物的分子量大小、蛋白结合率等影响最大，行肾脏替代治疗的患者，还受 RRT 模式、治疗剂量、滤器或透析器性能的影响。

1. 表观分布容积的影响：表观分布容积是药物达分布稳态后，所测得的血浆药物浓度与给药剂量的比值，相当于给予的药物分布在多少容积的体液中，水溶性抗生素大多分布在血浆与组织间液中，重症感染患者由于毛细血管通透性增加，组织间液增加，特别是容量复苏后，其表观分布容积增加，血药浓度将降低，因而，无论患者的肾小球滤过率如何，药物的首剂量不可减量，因为其初始血药浓度是药物的分布容积决定的，而肾小球滤过还未发挥作用。

2. 肾小球滤过率的影响：抗生素的消除浓度是由肾小球滤过率决定的，因而为维持稳定的抗生素血药浓度，就需要根据肾小球滤过率调整后续剂量或用药间隔时长，临床上用肌酐清除率或计算肌酐清除率替代，临床常认为肌酐清除率 60-120 ml/min 肾小球对药物的滤过「正常」，低于 60 ml/min 时对药物滤出才有显著影响，肌酐清除率越低，药物清出越慢，抗生素的后续用量越少，用药间隔越长。

此处需要注意的是，并不是所有的重症感染病人的肾小球滤过率都是下降的或不变的，还有一部分人群的肾小球滤过率不仅不下降，反而还增强（>130 ml/min,ACR）, 常见于青壮年、平素肾脏健康者，特别是「高排低阻」、需要大量容量复苏的患者，对此类患者后续剂量不可减少，间隔时间不能延长。

3. RRT 对血药浓度的影响：目前 CRRT 滤器膜的截留分子量大多是 3 万道尔顿左右，抗生素的分子量只有几百至 2000 道尔顿以内，不与蛋白结合游离状态的抗生素分子都可被滤出或弥散出去，相同治疗参数（血泵速度、置换液或透析液速度）情况下，CVVH 效率最高，CVVHDF 次之，CVVHD 效率最低。同为 CVVH，则后置换滤出效率最高，前置换次之。CVVHD 效率最低，无论抗生素的分子量大小。

治疗模式、血泵转速相同时，置换液或透析液速度越快，滤除效率越高，抗生素血药浓度降得越快越低。

CRRT 对药物的清出如何计算，或者说 CRRT 的「肾小球滤过率」是多少呢？以 CVVH 后置换为例，从滤器这个「人工肾小球」滤出多少血浆水，就从滤器后补进多少置换液，一天 24 小时置换液总量就等于滤器这个「人工肾小球」24 小时的滤出液总量，除以 24 小时再除以 60 分钟，就是此患者前 24 小时的「肾小球滤过率」。

如某重症感染患者行 CVVH 后置换，24 小时共用置换液 50 升，其 CRRT 的「人工肾小球滤过率」= 50L×1000 mL÷24 h÷60 min = 34.7 ml/min。

如果是行 CVVH 前置换，就需要考虑置换液量与血浆治疗量的占比。如还以上述治疗为例，假设其血泵转速是 200 ml/min，患者的红细胞压积是 30%，24 小时治疗血浆量 = 200 ml/min ×60 min×24 h×（1-30%）= 201.6L。其「人工肾小球滤过率」= 34.7 mL/min×201.6L÷（201.6L+50L）= 27.8 mL/min

如果是行 CVVHD, 其「人工肾小球滤过率」要低于同等治疗参数的 CVVH 前置换，CVVHDF 的效率介于 CVVH 与 CVVHD 之间。

另外，随着 CRRT 滤器使用时间延长，特别是 24 小时，甚至 48 小时后，其对血浆溶质（包括抗生素）的清除效率是降低的。

4. 美罗培南延时输注或持续输注：美罗培南是 2004、2008、2012、2016 年连续 4 个版本国际严重脓毒症与脓毒症休克治疗指南推荐的经验性抗生素，是时间依赖型抗生素，不仅要求其血药浓度要达到或高于敏感病原菌的 MIC₉₀, 而且ƒT_{> MIC} 要持续 40%，甚至 100% 用药间隔，当其稳态分布以后，决定其血药浓度降低速度与降低幅度的就是其肾小球滤过率, 行 CRRT 治疗的重症患者就是其 CRRT 滤过率这个人工肾小球滤过率。无论重症感染患者自身的肾小球滤过，还是 CRRT 滤器的滤过，都是 24 小时持续稳定进行的，所以美罗培南持续输注或延时输注的给药方式，较短时推注能更好的维持血药浓度的稳定，更长时间稳居于 MIC 之上。

综上所述，美罗培南是时间依赖型抗生素，其对敏感病原菌疗效与ƒT_{> MIC} 显著相关。其为水溶性抗生素，主要分布于血浆与组织间液，初始稳态血药浓度主要由其表观分布容积决定，与代谢或排泄的消除无关，因而无论肝肾器官功能如何，其首剂不可减量。美罗培南由肾小球滤过排除体外，因而重症感染时肾小球滤过率的变化（增强或降低）直接影响其血药浓度，因而其后续用量、用药间隔时长需要根据肾小球滤过率调整。重症感染多器官功能障碍综合征 (MODS) 行 CRRT 时，置换液/透析液速率越快，「人工肾小球滤过率」越高，治疗参数相同时 CVVH 滤过效率高于 CVVHD，CVVHDF 介于其间。由于美罗培南经肾小球持续滤过排除的特点，决定其持续输注或延时输注对于血药浓度的维持优于短时静脉推注（bolus）。

常平教授

南方医科大学珠江医院重症医学科主任、教授、博士 硕士导师

广东省医学会重症医学分会 副主任委员

广东省医院管理协会重症医学分会 副主任委员

广州市医师协会重症医学医师分会 副主任委员

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