继发范可尼综合征患者应优选丙酚替诺福韦进行治疗

2019-09-12 15:10 来源:丁香园 作者:欧阳丽娟
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一、病例介绍:

患者,女性,72 岁,否认乙肝肝硬化、肝癌家族史。于 1999 年体检发现肝功轻度异常,HBVM「大三阳」,HBV DNA(++++),拟「慢乙肝」,开始口服「拉米夫定」抗病毒治疗。之后多次复查肝功正常,HBVDNA 持续阴转。2005 年复查 HBV DNA 阳性,肝功再度异常,HBVM「大三阳」,查乙肝耐药株检测:「拉米夫定耐药」,肝组织病理检查提示「肝硬化」,诊断为:「乙肝肝硬化代偿期」,予改用「阿德福韦酯片」续抗病毒治疗,HBV DNA 阴性。2006 年,肝功轻度异常,血查 AFP 升高,B 超、CT 发现「肝占位」,,诊断「原发性肝癌」,行第一次射频消融治疗。2006 年至 2014 年持续口服「阿德福韦酯片」抗病毒,配合注射「注射用胸腺法新」以调节免疫。

2014 年 5 月 10 日于我院复查:尿微量蛋白>150 mg/L 尿酸 162.8 nmol/L,磷 0.89 mmol/L;尿肾功组合:尿微量白蛋白 19.9 mg/dL,尿转铁蛋白 1.55 mg/dl,尿 a-1 微球蛋白 25.5 mg/dl,尿免疫球蛋白 3.49 ng/dl;HBVM 定量:HBsAg 937.0IU/mmol,抗 HBc 0.005COI; HBVDNA(高敏):未检测到 HBVDNA;肿瘤标志物全套:均正常;考虑「阿德福韦酯片」存在肾损害,于 2014.05.13 停用「阿德福韦酯片」改为「恩替卡韦 0.5 mg qd」续抗病毒治疗。2014 年 5 月 24 日 复诊 MRI 示:左肝出现新生肝 Ca,考虑肝 Ca 复发,予再次射频消融治疗。2014 年 5 月至 2017 年 1 月多次复发肝 Ca,行射频消融及介入治疗。2014 年 5 月至 2016 年 12 月多次复查尿微量白蛋白以及肾功均正常,HBVDNA 持续阴性,HBVM:「HBsAg(+)、抗 HBc(+)」。

2017 年 1 月 23 日我院复查生化:肝功均正常;肾小球滤过率 53.3↓,肌酐 93↑,血糖 7.4↑,磷 1.03,碱性磷酸酶 137,尿酸 238.9;尿微量白蛋白 55 mg/L; HBVDNA(高敏): 6.84E+3IU/ml;查乙肝耐药株谱提示:「恩替卡韦耐药」;肿瘤标志物全套:正常;考虑「恩替卡韦」耐药,于 2017 年 2 月 4 日开始换用:富马酸替诺福韦酯 0.3 g  qd 口服续抗病毒治疗。2017 年 2 月至 2018 年 3 月 多次复查 HBVDNA(高敏)<20 IU/ml, 肝功尚正常,HBVM:HBsAg(+),抗 HBc(+)。2017 年 12 月 24 日 肾功:肾小球滤过率 54,尿素氮 4.6 mmol/L,肌酐 92 umol/L,尿酸 132.6 mmol/L,钾 3.02 mmol/L,磷 0.56 mmol/L,血糖 6.5 mmol/L;尿常规 PRO++,尿糖++;(高敏)HBVDNA:未检测到 HBVDNA。

2018 年 3 月 15 日患者开始出现双足跟疼痛,2018 年 4 月 20 日伴明显腰腿痛,行走不利,足跟痛明显加剧;2018 年 4 月 29 日于我院复查尿常规:GLU+++,BLD+,PRO+;尿微量白蛋白>150 mg/L;HBVDNA(高敏)<20 IU/ml, HBVM 定量:HBsAg 238.9IU/ml,抗 HBc 8.29COI;生化:肝功均正常,ALP304 IU/L,肌酸激酶同工酶 43 IU/L,尿酸 115.3 mmol/L,钾 3.0 mmol/L,磷 0.45 mmol/L,尿素 6.1 mmol/L,Cr75 umol/L,胱抑素 C 0.94 mmol/L,血糖 7.1 mmol/L, 糖化血红蛋白(正常)5.3,肌钙阴性。考虑出现继发范可尼综合征(FanConi 综合征)、低磷血症、骨质疏松,予停用富马酸替诺福韦酯用服用丙酚替诺福韦 25 mg  qd 以续抗病毒治疗;并服用「甘油磷酸钠注射液、骨化三醇胶囊、氯化钾」治疗。2018 年 5 月 10 日腰腿痛及足跟痛明显减轻,复查肾功、电解质:肾小球滤过率 66.9, CK 37IU/ml,血糖 6.6 mmol/L,尿酸 138 mmol/L 尿素 6.4 mmol/L,肌酐 77 umol/L,钾 3.34 mmol/L, 磷 0.92 mmol/L,胱抑素 C 1.02 mmol/L;尿微量蛋白>150 mg/L,尿常规:PRO + ,GLU ++,BLD±;予停服甘油磷酸钠注射液,续服骨化三醇胶囊、氯化钾缓释片。2018 年 06 月 03 日复诊我院诉腰腿痛及足跟痛已消除,复查尿常规 PRO+, BLD±,GLU+;尿微量蛋白>150 mg/L;生化:ALP 332 IU/L,尿素 7.8 mmol/L,肌酐 98 mmol/L,胱抑素 C 1.65ng/L,钾 3.5 mmol/L, 磷 0.83 mmol/L。2018 年 06 月 22 日复诊我院复查(高敏)HBVDNA:未检测到 HBVDNA;HBVM 定量:HBsAg 201.3 IU/ml ,抗 HBc 7.9COI;生化:肾小球滤过率 44.0 ,ALP 329IU/L,尿素 7.7 mmol/L,肌酐 109 umol/L,胱抑素 C 1.74 mmol/L,尿酸 214.0 mmol/L,钾 3.3 mmol/L, 磷 0.89 mmol/L, GLU 5.7 mmol/L;尿常规 PRO +,BLD+ ,GLU± ;尿微量白蛋白 144.0 mg/L;肝功正常。2019 年 03 月 28 日我院复查 生化:肾小球滤过率 45.8 ,ALP 101IU/L,尿素 8.4 mmol/L,肌酐 105 umol/L, 胱抑素 C 1.41 mmol/L, 钾 4.0 mmol/L, 磷 0.96 mmol/L, GLU 5.9 mmol/L;尿常规:PRO±;(高敏)HBVDNA:未检测到 HBVDNA ;HBVM:HBsAg 228.2IU/mL,抗 HBe 0.77COI,抗 HBc 7.47COI。

目前病情平稳。该患者还在继续门诊随访中。  

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二. 病例特点

1、患者,女性,72 岁,否认乙肝肝硬化、肝癌家族史。

2、患者病情从「乙肝肝硬化」逐步进展「肝癌」

3、核苷类(酸)药物治疗时间长达 20 年,出现「拉米夫定 ,恩替卡韦」耐药突变,改用「阿德福韦酯」9 年出现肾功异常,换用「富马酸替诺福韦酯」口服,最后出现范可尼综合征(FanConi 综合征)。

4、改用丙酚替诺福韦后范可尼综合征症状明显改善。


三.心得

(1)患者虽然经过核苷类似物长期抗病毒治疗以后,出现耐药突变,说明 LAM 耐药风险高,不应该作为长期抗病毒治疗的首选药物,换用 ETV 仍然交叉耐药。

(2)HBV DNA 是肝癌发生的高危因素,持续低滴度复制有可能会导致肝癌发生率的升高。

(3)阿德福韦酯, 富马酸替诺福韦酯均有肾毒性。长期应用可出现范可尼综合征(FanConi 综合征)。

(4)临床中伴有肾损伤的患者常见,其高危因素包括年龄、HBV 感染、合并症及使用肾毒性药物等,最新 EASL 和 AASLD 指南推荐丙酚替诺福韦优选用于年龄较大、或有潜在肾脏或骨病风险的患者。

(5)丙酚替诺福韦是新型替诺福韦靶向前体药物,具有更强大的血浆稳定性,可以更加有效的将有效成分传递给肝细胞,较低剂量即可发挥强大的抗病毒作用,肾脏、骨病、钙磷代谢影响少,安全性高;尚未发现基因型耐药突变,针对已鉴定出来的耐药突变病毒株有强力的抑制作用 ,对于肝癌的发生率的下降可能更加有优势。

从这个病例看到:丙酚替诺福韦针对其它 NA 药物应答不佳的患者(即使已存在耐药突变)的抗病毒效果是确切的,可以促进 HBV DNA 滴度的下降,直至检测下限以下;同时也可以使得有潜在肾功能损伤风险的患者获得更大的临床收益,避免肾功进一步受损从而出现临床症状,甚至是不可逆的肾功能不全。目前已有类似患者报告,换用丙酚替诺福韦后均获得完全病毒学应答,相信随着临床应用的增多,类似经验会更加的确切和丰富,最终为广大患者提供更加优质及安全抗乙肝病毒治疗。  

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编辑: 郑恺迪

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