乙肝患者服用丙酚替诺福韦使 eGFR 恢复正常

2019-09-16 21:20 来源:丁香园 作者:王秋景
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病例介绍

患者,男性,38 岁,母亲及姐姐乙肝阳性(母亲抗病毒治疗)。初次就诊时间为 2017 年 6 月。主诉:肝功能反复异常 3 月,查体:BMI 22.5 kg/m2,正常面容,皮肤巩膜无黄染,未见肝掌、蜘蛛痣,心肺无殊,腹软,肝脾肋下未及,移动性浊音阴性,双下肢无浮肿。无饮酒史,无服药史。2017 年 3 月 17 日:生化 ALT 122U/L,AST 53U/L,Cr 85.4 umol/L,eGFR 99.8 ml/min ,乙肝三系:HBsAg>250IU/ml,HBeAg 1565S/CO,HBcAb 10.15S/CO ,HBVDNA 9.72×107IU/ml,肝胆胰脾 B 超:肝光点稍增粗,脾脏不大。2017 年 6 月 24 日:生化 ALT 81U/L,AST 46U/L,Cr 77.1umol/L,eGFR 109.6 ml/min,HBVDNA 2.59×106IU/ml,考虑患者 38 岁,有乙肝家族史,肝功能反复异常 3 个月,乙肝大三阳,病毒载量高,根据指南推荐,给予 ETV 抗病毒治疗。52 周治疗后 HBVDNA 由 3.1×107IU/ml 降至 727IU/ml,ALT 48U/L,Cr 104.4 umol/L,eGFR 77.19 ml/min 。该患者 2017 年 12 月在我院检测耐药基因,未发现 ETV 耐药。考虑到该患者服用 ETV 抗病毒后 HBVDNA 持续在低病毒载量状态, ALT 没有复常且出现了 eGFR 的下降, 需要更改治疗方案,考虑到持续低病毒血症是 HCC 发生的危险因素和抗病毒治疗 1 年 ALT 是否复常是 HCC 发生的独立危险因素,并且由于当时 TAF 未在国内获批, 更换成 TDF 进行抗病毒治疗, 治疗 24 周后患者的 ALT 27U/L, AST 23U/L, Cr 104.7umol/L, eGFR 76.92 ml/min, HBVDNA 低于检测下限, 患者 eGFR 仍无改善, 根据 AASLD 以及 EASL 中对于存在或伴有肾功能损伤/骨病风险患者的治疗推荐 TAF 的意见, 结合富马酸丙酚替诺福韦在 110 研究中提示对于 HBeAg 阳性的患者, 抗病毒疗效和 TDF 相当且具有更好的 ALT 复常率和骨肾安全性的结果,2019 年 2 月开始换用 TAF 治疗,治疗一个月后患者 HBV DNA 持续低于检测下限, ALT 17U/L,AST 16U/L,Cr 92.4 umol/L,eGFR 89.47 ml/min,在最近一次 7.16 号的随访中, 患者 HBV DNA 持续低于检测下限, ALT 15U/L, Cr 85 umol/L,eGFR100 ml/min。后续仍需继续随访。

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心得体会

从本例患者情况看,有以下三个特点:(1)病毒应答不佳,经过 ETV52 周抗病毒治疗以后, HBV DNA 长期低水平复制,也未发现耐药突变,考虑可能与个体对药物的生物利用度欠佳有关,一项长期回顾性队列研究纳入 875 例接受 ETV 单药治疗的慢乙肝患者,以分析低水平病毒血症 (<2000 IU/mL) 对肝细胞癌风险的影响,中位随访 4.5 年,9.7% 的患者发生肝细胞癌。低水平病毒血症 (LLV) 患者与持续病毒学应答 (MVR,HBV DNA<12IU/mL) 患者发生肝细胞癌的风险比为 1.98(p = 0.002),持续低滴度复制有可能会导致肝癌发生率的升高;(2)ALT 未复常,中国香港超过 2.1 万 CHB 患者的队列研究显示抗病毒治疗早期 ALT 复常与 HCC 风险显著下降相关,EASL 指南也提出应该考虑将生化学应答(定义为 ALT 复常)作为附加的治疗终点。(证据等级Ⅱ-1,推荐等级 1)(3)肾功能损伤,乙肝患者本身就会因为 HBV 感染诱导免疫反应导致肾脏损伤和肾功能障碍,再加上随着年龄的增长,40 岁以后,年龄每增长 10 岁,eGFR  下降近  10 ml/min,从本例患者看,服用 ETV 时,患者的 eGFR 逐渐下降,换用 TDF 后也没有复常,换用 TAF 后患者的 eGFR 才恢复正常;(4)TAF 是新型替诺福韦靶向前体药物,具有更强大的血浆稳定性,在三期临床研究中显示和 TDF 抗病毒疗效相当,但是具有更高的 ALT 复常率和骨肾安全性;截至 144 周的数据都是 0 耐药;对于肝癌的发生率的下降可能更加有优势,不同的 NA 药物降低肝癌风险的作用可能存在差异,与 ETV 治疗相比,以替诺福韦(TFV)为基础的疗法治疗降低 HCC 风险更为显著。更高的 ALT 复常率,以及核苷酸类似物具有抗肿瘤活性的干扰素λ3 可能是造成 HCC 风险不同的原因。96 周数据显示,而 TAF 与 TDF 的强病毒学抑制相当, ALT 复常率更高。富马酸丙酚替诺福韦也被 2019 版《中国慢性乙型肝炎防治指南》征求意见版中推荐为一线治疗药物。相信接下来 TAF 的应用会更加广泛,为广大患者提供更好的疗效和安全性。

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编辑: 郑恺迪

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