病例介绍
患者，男性，38 岁，母亲及姐姐乙肝阳性（母亲抗病毒治疗）。初次就诊时间为 2017 年 6 月。主诉：肝功能反复异常 3 月，查体：BMI 22.5 kg/m2，正常面容，皮肤巩膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，心肺无殊，腹软，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿。无饮酒史，无服药史。2017 年 3 月 17 日：生化 ALT 122U/L，AST 53U/L，Cr 85.4 umol/L，eGFR 99.8 ml/min ，乙肝三系：HBsAg>250IU/ml，HBeAg 1565S/CO，HBcAb 10.15S/CO ，HBVDNA 9.72×107IU/ml，肝胆胰脾 B 超：肝光点稍增粗，脾脏不大。2017 年 6 月 24 日：生化 ALT 81U/L，AST 46U/L，Cr 77.1umol/L，eGFR 109.6 ml/min，HBVDNA 2.59×106IU/ml，考虑患者 38 岁，有乙肝家族史，肝功能反复异常 3 个月，乙肝大三阳，病毒载量高，根据指南推荐，给予 ETV 抗病毒治疗。52 周治疗后 HBVDNA 由 3.1×107IU/ml 降至 727IU/ml，ALT 48U/L，Cr 104.4 umol/L，eGFR 77.19 ml/min 。该患者 2017 年 12 月在我院检测耐药基因，未发现 ETV 耐药。考虑到该患者服用 ETV 抗病毒后 HBVDNA 持续在低病毒载量状态, ALT 没有复常且出现了 eGFR 的下降, 需要更改治疗方案，考虑到持续低病毒血症是 HCC 发生的危险因素和抗病毒治疗 1 年 ALT 是否复常是 HCC 发生的独立危险因素，并且由于当时 TAF 未在国内获批, 更换成 TDF 进行抗病毒治疗, 治疗 24 周后患者的 ALT 27U/L, AST 23U/L, Cr 104.7umol/L, eGFR 76.92 ml/min, HBVDNA 低于检测下限, 患者 eGFR 仍无改善, 根据 AASLD 以及 EASL 中对于存在或伴有肾功能损伤/骨病风险患者的治疗推荐 TAF 的意见, 结合富马酸丙酚替诺福韦在 110 研究中提示对于 HBeAg 阳性的患者, 抗病毒疗效和 TDF 相当且具有更好的 ALT 复常率和骨肾安全性的结果，2019 年 2 月开始换用 TAF 治疗，治疗一个月后患者 HBV DNA 持续低于检测下限, ALT 17U/L，AST 16U/L，Cr 92.4 umol/L，eGFR 89.47 ml/min，在最近一次 7.16 号的随访中, 患者 HBV DNA 持续低于检测下限, ALT 15U/L， Cr 85 umol/L，eGFR100 ml/min。后续仍需继续随访。
心得体会
从本例患者情况看，有以下三个特点：（1）病毒应答不佳，经过 ETV52 周抗病毒治疗以后， HBV DNA 长期低水平复制，也未发现耐药突变，考虑可能与个体对药物的生物利用度欠佳有关，一项长期回顾性队列研究纳入 875 例接受 ETV 单药治疗的慢乙肝患者，以分析低水平病毒血症 (<2000 IU/mL) 对肝细胞癌风险的影响，中位随访 4.5 年，9.7% 的患者发生肝细胞癌。低水平病毒血症 (LLV) 患者与持续病毒学应答 (MVR,HBV DNA<12IU/mL) 患者发生肝细胞癌的风险比为 1.98(p = 0.002)，持续低滴度复制有可能会导致肝癌发生率的升高；（2）ALT 未复常，中国香港超过 2.1 万 CHB 患者的队列研究显示抗病毒治疗早期 ALT 复常与 HCC 风险显著下降相关，EASL 指南也提出应该考虑将生化学应答（定义为 ALT 复常）作为附加的治疗终点。（证据等级Ⅱ-1，推荐等级 1）（3）肾功能损伤，乙肝患者本身就会因为 HBV 感染诱导免疫反应导致肾脏损伤和肾功能障碍，再加上随着年龄的增长，40 岁以后，年龄每增长 10 岁，eGFR 下降近 10 ml/min，从本例患者看，服用 ETV 时，患者的 eGFR 逐渐下降，换用 TDF 后也没有复常，换用 TAF 后患者的 eGFR 才恢复正常；（4）TAF 是新型替诺福韦靶向前体药物，具有更强大的血浆稳定性，在三期临床研究中显示和 TDF 抗病毒疗效相当，但是具有更高的 ALT 复常率和骨肾安全性；截至 144 周的数据都是 0 耐药；对于肝癌的发生率的下降可能更加有优势，不同的 NA 药物降低肝癌风险的作用可能存在差异，与 ETV 治疗相比，以替诺福韦（TFV）为基础的疗法治疗降低 HCC 风险更为显著。更高的 ALT 复常率，以及核苷酸类似物具有抗肿瘤活性的干扰素λ3 可能是造成 HCC 风险不同的原因。96 周数据显示，而 TAF 与 TDF 的强病毒学抑制相当， ALT 复常率更高。富马酸丙酚替诺福韦也被 2019 版《中国慢性乙型肝炎防治指南》征求意见版中推荐为一线治疗药物。相信接下来 TAF 的应用会更加广泛，为广大患者提供更好的疗效和安全性。
