一、病例介绍：
患者，朱某，男性，43 岁，因「反复乏力、尿黄半年余」于 2008 年 1 月入我院就诊，入院后查肝功能示：ALT 160U/L，TBiL 41umol/L；肾功能正常；乙肝五项结果示：HBsAg、HBeAg、HBcAb (+)；HBV-DNA 定量检测为 5.6×106Copies/ml，腹部彩超提示：肝炎改变；既往无手术及外伤史，无肾病史，否认输血史。查体：生命体征平稳，神志清楚，皮肤巩膜无黄染，未见蜘蛛痣，未见肝掌，心肺听诊无特殊异常，腹软，全腹无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，肝区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。诊断：慢性乙型病毒性肝炎。2008 年 1 月开始予拉米夫定 100 mg Qd 抗病毒治疗，3 月后复查 HBV-DNA 转阴，肝功能恢复正常，长期口服拉米夫定抗病毒治疗，定期门诊随访。2011 年 3 月门诊复查示 HBV-DNA 定量检测为 3.1×103Copies/mL，肝功能轻度异常，患者诉近期劳累史，嘱患者避免劳累，休息 1 月后复查 HBV-DNA 定量检测为 5.4×103Copies/ml，肝功能示：ALT 86U/L，考虑拉米夫定长期服用出现耐药，进行 HBV 耐药检测提示 YMDD M204I 耐药点阳性，将抗病毒方案调整为拉米夫定联合阿德福韦酯片 10 mg Qd，联合抗病毒治疗 1 月后复查 HBV-DNA 转阴，肝功能恢复正常，此后长期门诊随访，病情稳定。今 2019 年 5 月再次门诊复诊，查肾小管损伤标志物 (尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白及尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶) 和肌酐，结果显示：尿α1-微球蛋白：47.88 mg/L（参考范围：0-12 mg/L）、尿β2-微球蛋白：31.17 mg/L（参考范围：0.1-0.3 mg/L）及肌酐 132 μmol/L(参考范围：57-97 μmol/L) 均高于检测上限，病毒监测阴性，患者既往无肾病相关病史，考虑阿德福韦酯长期服用出现肾功能损害，与患者沟通后换用丙酚替诺福韦抗病毒治疗，治疗 1 月后复查肾小管损伤标志物，结果显示：尿α1-微球蛋白：20.45 mg/L，尿β2-微球蛋白：7.86 mg/L，较改用丙酚替诺福韦治疗之前显著下降。
二、临床诊治思路：
患者，中年男性，既往长期慢性乙肝病毒感染史，无饮酒史，无脂肪肝，无长期药物服用史，肝功能异常考虑慢乙肝急性发作期，2008 年 4 月予以拉米夫定抗病毒治疗，治疗 3 月后病毒指标、肝功能均恢复正常，治疗效果尚可，遂长期口服拉米夫定抗病毒治疗，定期门诊随访 3 年后肝功能轻度异常，DNA 复阳，考虑拉米夫定耐药。进行耐药监测后提示耐药，加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗后肝功能恢复正常，乙肝 DNA 阴性，此后长期门诊随访，期间考虑阿德福韦酯主要经肾脏代谢，长期服用易出现肾损害和低磷血症，建议患者更换抗病毒方案，患者自觉长期随访病情稳定，依从性较差，遂坚持联合抗病毒方案。19 年 5 月再次来我院门诊随诊，查尿α1-微球蛋白 47.88 mg/L，尿β2-微球蛋白 31.17 mg/L，血肌酐 132 umol/L，考虑阿德福韦酯致肾功能损害，本患者拉米夫定治疗 3 年后出现耐药突变，联合阿德福韦酯抗病毒治疗后出现肾功能损害，因此根据最新指南，治疗调整为替诺福韦酯。替诺福韦酯抗病毒作用强、耐药率低，但其肾毒性仍是不容忽视的问题。本例患者血肌酐升高、估算肾小球滤过率（eGFR）下降，肾小管三项异常均提示肾损伤，即使将富马酸替诺福韦酯减量为隔日服用仍然不能明显改善肾损伤。考虑 TAF 在血浆半衰期延长，减少血中替诺福韦（TFV）浓度，直接靶向肝脏，肾小管细胞中堆积较少，因而对肾脏的安全性更高。故更换为丙酚替诺福韦抗病毒治疗，治疗 1 月后，复查α1-微球蛋白 20.45 mg/L，尿β2-微球蛋白 7.86 mg/L ，肾小管损伤指标较前明显改善。
三、治疗体会：
拉米夫定作为最早在中国上市的核苷（酸）类似物，随着治疗时间的延长，病毒耐药突变发生率增高，拉米夫定用药 4 年的耐药率可达 67%，耐药后常需联合阿德福韦酯抗病毒治疗。阿德福韦酯主要经肾脏代谢，主要损伤肾脏的近曲小管，长期服用可出现肾损害和低磷血症，耐药率随着治疗年限的延长也逐渐增高。替诺福韦酯抗病毒作用强、耐药率低，但其肾毒性仍是不容忽视的问题。文献报道，在替诺福韦酯长期治疗过程中，2.2% 的患者发生血肌酐较基线升高 ≥ 0.5 mg/dL，1% 的患者发生肌酐清除率低于 50 ml/min.1.73m2，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。丙酚替诺福韦（TAF）是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。进入肝细胞后，药物可水解成替诺福韦。替诺福韦随后被细胞内的激酶磷酸化，成为具有药理活性的替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐由 HBV 逆转录酶整合入病毒的 DNA，从而导致 DNA 链合成的中断。且丙酚替诺福韦（TAF）是一种新的替诺福韦前体药物，由于酰胺化物的存在，TAF 在血浆半衰期延长，减少血中替诺福韦（TFV）浓度，直接靶向肝脏，不在肾小管细胞中堆积，因而对肾脏的安全性更高。欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）及我国最新公布的中国乙肝防治指南（2019 年版）均推荐 LAM 耐药患者的挽救治疗使用 TAF 或 TDF。且有研究证实，替诺福韦相较于恩替卡韦有减少肝癌发生率的风险，相较于既往其他抗病毒药物，TAF 有着强效抗病毒复制、高耐药屏障、高骨骼及肾脏安全性特点。今年 1 月 TAF 在中国正式上市，该病例换用 TAF 后，肾小管损伤三项明显改善。该病例另外一个特点是 TAF 用于发生病毒学突破并有多重耐药的患者治疗效果较好。说明 TAF 用于其他 NA 经治并出现多重耐药的患者仍然具有良好的病毒学应答，具有更好的耐药屏障。TAF 在该患者中可在有效抑制病毒复制的同时维持良好的肾功能，TAF 能够在实现抑制 HBV 复制的同时肾功能亦得到明显改善。丙酚替诺福韦（TAF）这一靶向强效药物的问世及普及，针对长期抗病毒药物服用致肾功能损害及多重耐药的患者，无论对临床医生和患者，都是一件可喜的事情。
