一、病例介绍
患者女性，48 岁，商人。乙肝病史 20 余年，抗病毒治疗经历 15 年。
外院诊治经过：20 余年前，患者检查发现乙肝标志物阳性（HBsAg、HBeAg、HBcAb），肝功能正常，之后间断复查，2004 年于外院复查 HBV-DNA 定量 7.03*10^5 copies/ml，肝功轻度异常，给予拉米夫定（贺普丁，LAM）抗病毒治疗，服药 1 年后病毒转阴；2006 年病毒定量反跳至 10^6 copies/ml，耐药基因检测提示：拉米夫定（LAM）耐药相关基因突变阳性（rtM204V 阳性），加用阿德福韦酯（ADV）抗病毒治疗，病毒定量逐渐降低至阴性；2008 年复查 HBV-DNA 定量约 10^4 copies/ml，将抗病毒药调整为恩替卡韦+阿德福韦酯（ETV+ADV），规律随访，服药半年后病毒定量转阴；2011 年复查 HBV-DNA 定量约 10^3 copies/ml，肝功正常，自行停药，停药 8 个月后，复查 HBV-DNA 定量约 9.98*10^7 copies/ml，肝功异常，改用派罗欣（180 μg 皮下 qw），治疗 1 年，效果不佳，改为恩替卡韦+替诺福韦（ETV+TDF），用药 1 个月后患者自测血压升高，疑于药物有关，遂自行停药。
二、我院临床诊治过程
2014 年，患者因乏力就诊，肝功：ALT 814 U/L，AST 852 U/L，TBIL 23.8 umol/L，入我科治疗。乙肝表面抗原 3606.000COI，乙肝 e 抗原 807.900COI，乙肝核心抗体 0.005COI，HBV-DNA 1.96*10^7IU/ml，腹部增强 MR 检查未提示肝硬化、肝癌等征象，肝硬度值 5.6kpa。考虑患者初次抗病毒治疗可能存在指征不足的情况，导致后面应答不佳，且患者既往服用 TDF 后出现血压升高，疑与药物有关，选用了恩替卡韦抗病毒治疗，病毒定量在半年内阴转，每年复查一到两次，2016 年 4 月 HBV-DNA 定量为阴性，2016 年 8 月 HBV-DNA 定量为<103IU/ml，2017 年 6 月 HBV-DNA 定量为 3.66×103IU/ml，2017 年 12 月 HBV-DNA 定量为 3.75×103IU/ml，2018 年 4 月 HBV-DNA 定量为 3.17×105IU/ml，再次与患者沟通，加用 TDF 抗病毒治疗，患者对血压和肾功能问题比较担心，充分与患者沟通后加用了 TDF 抗病毒治疗，嘱其密切随访电解质、肝肾功、HBV-DNA 定量等。2018 年 9 月复查，HBV-DNA 定量为<103IU/ml，肌酐 95.4 umol/L（既往肌酐均正常，本次肌酐较前明显升高，参考值 41-73 umol/L），建议停用 TDF，换用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）抗病毒治疗（因患者定居国外，建议到国外购买），患者因工作原因未及时服用 TAF，2018 年 11 月复查 HBV-DNA 定量反跳至 1.84×106IU/ml，肌酐降至 80.4umol/L，加用 TAF 治疗，2018 年 12 月复查 HBV-DNA 定量为 2.83×105IU/ml，肌酐为 70.5 umol/L，2019 年 3 月复查，HBV-DNA 定量为 8.07×103IU/ml，肌酐为 68.7 umol/L，近期复查，HBV-DNA 定量为<103IU/ml，肌酐为 65.7 umol/L，病情稳定，电解质肾功能正常，血压正常。
三、专家点评
本例病例特点为（1）抗病毒治疗时间长、应答不佳、药物使用复杂，存在 LAM 耐药突变，患者曾使用过 LAM、ADV、ETV、TDF、长效干扰素抗病毒治疗，分析可能的原因：患者在初治时转氨酶轻度升高，不一定是乙型肝炎活动所致，应排除其他因素，存在抗病毒指征不足的可能，把握治疗指征和时机很重要，另一方面，核苷类似物自身的耐药问题导致部分患者应答不佳也是目前治疗的难题；（2）该患者在第二次使用 ETV 抗病毒之后病情稳定了 2 年多，之后病毒定量又出现了逐渐上升，且既往在 TAF 上市之前，没有更好的药物来进一步抑制病毒，再次加用了 TDF，出现了肾功能损伤的不良反应，而在 TAF 上市之后，对于此类患者有了新的选择，就是换用 TAF；（3）TAF 是新型替诺福韦靶向前体药物，具有更强大的血浆稳定性，可以更加有效的将有效成分传递给肝细胞，较低剂量即可发挥强大的抗病毒作用，肾脏、骨病、钙磷代谢影响少，安全性高，具有一定的靶向作用；尚未发现基因型耐药突变，针对已鉴定出来的耐药突变病毒株有强力的抑制作用；对于肝癌的发生率的下降可能更加有优势：不同的核苷（酸）类似物药物降低肝癌风险的作用可能存在差异，与 HBV DNA 复制的持续抑制、HBsAg 滴度的下降、ALT 的复常均有关系，而 TAF 在这些方面存在着更大的优势。
四、总结
基于患者的特点，以及 TAF 的优势，我们对此例患者采用的换用 TAF 的策略，并且随访证实了 TAF 针对其它核苷（酸）类似物应答不佳的患者的抗病毒效果是确切的，可以促进 HBV DNA 载量的下降，直至检测下限以下；同时也可以使得有潜在肾功能损伤风险的患者获得更大的临床收益，避免肾功进一步受损从而出现临床症状，甚至是不可逆的肾功能不全。目前我们已有应答不佳、特殊人群等类型的患者，换用 TAF 后均获得完全病毒学应答，相信随着临床应用的增多，类似经验会更加的丰富，使更多的乙肝患者获益。
