目前全球细菌耐药形势依然严峻，有研究显示细菌耐药的临床负担相当于流感+结核+ HIV/ AIDS 的总和。未来耐药增长幅度将在当前的基础上持续加速，使得现有的临床治疗手段越来越受到限制，「最后一道防线」岌岌可危。
感染性疾病应对 关键四步走起来
在临床层面，如何将风险分层、诊断、治疗及预防这 4 步关键步骤紧密结合，真正做到临床有效应对是当今感染性疾病研究的关键热点之一。第一步是风险分层，评估根据评估方法适用状态的不同各有差异，但其原理均为按照患者病史依次对各项变量打分，不同变量根据其重要性赋分不同，所有变量的总分为该病患在该种评估方法下的评分值，采用评分值来判断 MDR 阴性菌感染患者的风险或病情严重程度。第二步是及时明确病原诊断及耐药性，提高实验室快速药敏检测能力，早期诊断脓毒症、早期区分感染或炎症、早期区分感染/定植、早期快速识别致病菌类型和耐药情况。第三步是治疗，治疗 ICU 患者时，获取可使用抗菌药物的药代动力学数据；治疗 MDR 革兰阴性菌时，了解联合方案/替代方案的价值，提高治疗药物监测应用水平。第四步是预防，定义如何优化使用隔离措施，明确去污策略的价值，评估和了解 MDR 革兰阴性菌定植的筛查价值。
学以致用 如何应对 3 大常见 MDR 革兰阴性菌
1. 产 ESBLs 肠杆菌
ESBLs 是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢）及单环酰胺类氨曲南，且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺 [1]。临床评估产 ESBLs 肠杆菌的感染风险须考虑到不同适用状态时采用不同评估方法（表 1），其病情分层评估见表 2。
表 1 产 ESBLs 肠杆菌风险评估
表 2 产 ESBLs 肠杆菌病情分层
基于上述不同适用状态的风险评估及病情严重程度分层分析，临床治疗产 ESBLs 肠杆菌科细菌所致的各种感染推荐方案：
轻中度感染：哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦。
重症感染：碳青霉烯类抗生素对产 ESBLs 菌株具有高度抗菌活性，重症脓毒症或脓毒性休克患者可直接选用。
降阶梯治疗：酶抑制剂复合制剂、头霉素类、氧头孢烯类。
2. 耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）
碳青霉烯类药物的抗菌谱广，对多重耐药革兰阴性杆菌如产 ESBLs 肠杆菌科细菌有强抗菌活性，临床广泛用于重症感染及多重耐药菌的治疗 [5]。肠杆菌科细菌对任何碳青霉烯类抗生素耐药即定义为 CRE，在 2014 年美国 CDC 对 18 种耐药细菌威胁等级划分中，CRE 在「紧急」级别中排第一位 [6]。临床 CRE 感染风险评估见表 3，病情分层评估见表 4。
表 3 耐碳青霉烯肠杆菌感染风险评估
表 4 耐碳青霉烯肠杆菌病情分层
基于上述不同适用状态的风险评估及病情严重程度分层分析， 针对 CRE 病患临床治疗推荐：
低感染风险：常规随访，无需干预
高感染风险：随访观察，考虑肠道去污
低死亡风险：Giannella 评分＜7，依据指南经验性治疗
Giannella 评分 ≥ 7，依据定植菌敏感性采用单药抗菌药物覆盖产 KPC 肺炎克雷伯菌（KPC-Kp）
高死亡风险：经验性治疗，采用联合方案或新型抗菌药物覆盖 KPC-Kp
3. MDR 铜绿假单胞菌
铜绿假单胞菌是临床最常见的非发酵条件致病菌，其感染患者耐药风险评估见表 5。
表 5 MDR 铜绿假单胞菌风险评估 [7]
参考不同类型 MDR/XDR/PDR 致病菌感染抗菌药物治疗方案的治疗流程，结合降钙素原（PCT）检验结果、细菌培养情况与既往 MDR 菌定植史，确定致病菌类型，根据病情严重程度选择治疗方案（图 1）。
图 1 不同类型致病菌重症感染抗菌治疗方案的建议流程
提前 40 小时 新型诊断技术助力临床高效诊疗
在检验层面，常规细菌学诊断技术是基于传统细菌培养方法，从采样到药敏结果常需要 48 小时或更长时间，由于重症感染患者病程发展的快速与多变，催生了初始经验性抗菌治疗，但该疗法本身存在巨大的不确定性。当前随着诊断技术的不断发展，适用于重症细菌感染患者的新型快速诊断工具已经出现，包括直接-抗菌药物敏感检测（AST）、菌株自动实时成像技术、实验室自动化检测技术、综合检测技术与临床宏基因组检测技术等。与传统微生物诊断相比，实验室快速诊断技术鉴别致病菌及获得药敏结果的平均节省约 40 小时，同时实验结果表明快速诊断获得的药敏结果与传统方法培养的结果一致性高，方便临床更快速调整目标治疗方案更早进行目标治疗，显著减少住院时间及降低死亡风险。
以疑似 CRE 感染为例，相较于传统微生物诊断，实验室快速诊断技术可快速提供药敏检测结果，将目标治疗的中位时间提前 20～26 小时，更快调整美罗培南给药方案或更换其他抗菌药物，为医生和患者节省宝贵时间。
需要特别强调的是，合理使用抗菌药物可以延缓/减少多重耐药菌的产生，落实医院感染防控的各项措施可以预防多重耐药菌医院感染 [8]。
小结
细菌耐药性已成为影响人类健康的主要威胁之一，MDR 革兰阴性菌感染已经成为医院获得性肺炎、腹腔感染、尿路感染及重症感染等的主要致病菌。采用风险评估和细菌筛查与快速检验，鉴别细菌感染与定植，迅速开展目标性治疗与降阶梯治疗，积极应对 MDR 的挑战，切实减少死亡风险。
吴安华 教授
医学博士，感染病学教授/主任医师，博士生导师，中南大学湘雅医院（全国医院感染监控管理培训基地）感染控制中心主任，中国感染控制杂志主编。
中华预防医学会医院感染控制分会主委，中国医院协会医院感染管理专业委员会副主委，国家卫生标准委员会医院感染控制专业委员会委员、消毒专业委员会委员，国家合理用药专家委员会抗菌药物组委员，全国细菌耐药监测网学术委员会委员，湖南省医院感染管理质控中心主任。
中华医院感染学杂志、中国感染与化疗杂志、中国消毒学杂志等刊物编委。参加卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》的编写与修订，《抗菌药物临床应用管理办法释义与适用指南》、《医院感染管理办法》等的编写。主持编制《医院感染监测规范》、《医院感染术语》等 7 项国家卫生标准，在《中华医学杂志》等国家一级刊物及 SCI 刊物发表科研论文 240 余篇。
参加编写《临床医院感染学》等专著及教学参考书 30 本。培养硕士、博士研究生 10 余人。
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参考文献
1. 中国产超光谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识 [J]. 中华医学杂志，2014， 94（24）：1847-1855.
2. Lee C H, Chu F Y, Hsieh C C, et al. A simple scoring algorithm predicting extended-spectrum β-lactamase producers in adults with community-onset monomicrobial Enterobacteriaceae bacteremia: Matters of frequent emergency department users.[J]. 2017, 96(16):e6648.
3. Bassetti M, Carnelutti A, Peghin M. Patient specific risk stratification for antimicrobial resistance and possible treatment strategies in gram-negative bacterial infections[J]. Expert review of anti-infective therapy, 2017, 15(1):55.
Goodman K E , Lessler J , Harris A D , et al. A methodological comparison of risk scores versus decision trees for predicting drug-resistant infections: A case study using extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) bacteremia[J]. Infection Control and Hospital Epidemiology, 2019:1-8.
5. 碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识 [S]. 国家卫生健康委员会, 国卫办医函 [2018]822 号.
6. Centers for disease control and prevention. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013[EB/OL]. http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/index/html.
7. Tartof SY, Kuntz JL, Chen LH, et al. Development and Assessment of Risk Scores for Carbapenem and Extensive β-Lactam Resistance Among Adult Hospitalized Patients With Pseudomonas aeruginosa Infection. JAMA Netw Open. Published online October 26, 20181(6):e183927. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.3927
8. 黄勋，邓子德，倪语星，等. 多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识。多重耐药菌感染医院感染预防与控制中国专家共识。中国感染控制杂志，2015；14（1）：1～8
