一、病例介绍
患者杨某，女性，41 岁。
主诉：发现乙肝表面抗原阳性 10 年
现病史：
患者 10 年前来我院就诊，乙肝五项检查结果提示乙肝大三阳，HBV DNA 2000IU/ml，间接胆红素 5.2umol/L，尿蛋白+，尿红细胞定性 2+，尿红细胞定量 164.7。
既往史：肾脏内科诊断：紫癜性肾炎。既往有乙肝抗病毒药物治疗史。
家族史：否认乙肝家族史。无肝硬化/HCC 家族史，
门诊查体：
体温 36.6°，脉搏 76 次/分，呼吸 19 次/分，血压 127 / 70 mmHg。神志清醒，全身皮肤黏膜无黄染，无蜘蛛痣，心肺正常。
辅助检查：
血常规：WBC: 5.28 * 10E+9，HGB: 122 g/L，PLT: 320 * 10E+9
肝肾功：ALT：100 AST：97 总胆红素：7.5umol/L 直接胆红素：2.3umol/L 白蛋白 39.1 g/L ↓间接胆红素 5.2umol/L ↓肌酐：89umol/L 尿素：4.63 mmol/LｅGFR:80.57 ml/min ↓
尿蛋白定性:+-，尿红细胞定性:2+，尿白细胞定性:+-
HBV ＤＮＡ：2120ＩＵ/ｍｌ 乙肝标志物：HBsAg:2743 ↑ HBeAg:313.70 Anti-HBc:0.009
辅助 B 超：肝胆胰脾肾未见异常。
诊断：
慢性乙型肝炎
紫癜性肾炎
二、诊治过程
患者初治情况：患者就诊于肾脏内科，拟行激素治疗，同时启动 ETV 抗病毒治疗，0.5 mg 口服，1 次/日。
诊疗经过：患者依从性较好，长期口服 ETV 抗病毒治疗，服用 6 月后 HBV-DNA 定量检测低于 100IU /ml。此后患者每 3 - 4 月复查 HBV-DNA 定量，肝功，肾功，AFP，乙肝表面抗原及超声检查。至 2015 年 10 月出现病毒反弹至 2.12 * 10³ IU /ml。考虑 ETV 耐药可能，更换 TDF 抗病毒治疗，至 2017 年 8 月 HBV-DNA 定量检测低于 100IU /ml，这期间持续给与 TDF 抗病毒治疗， 2018 年 6 月患者 eGFR 低至 46.73，给与口服 TDF 隔日一次。2018 年 8 月患者出现病毒反弹至 2.61 * 102 IU /ml，更换为 TAF 抗病毒治疗，25 mg 口服， 1 次/日。口服 TAF 2 月后 HBV-DNA<100IU/ml， eGFR 升至 59.10，长期口服 TAF 治疗， eGFR 长期维持在 70 以上， HBV-DNA 定量检测低于 100IU /ml，肝脏生化酶学指标正常。随访至今。HBV DNA 检测试剂厂家为达安公司，检测下限的数值是 100IU /ml。
三、病例介绍
相关检测指标：
患者抗病毒治疗：
患者肾功能改善：
项目/时间 | 9 月 2016 | 7 月 2017 | 3 月 2018 | 6 月 2018 | 8 月 2018 | 10 月 2018 | 7 月 2019 |
白蛋白 | + | + | + | + | + | + | - |
尿红细胞定性 | 2+ | 3+ | 2+ | 2+ | 2+ | 2+ | + |
尿红细胞定量 | 165.1 | 92.6 | 69.1 | 163.3 | 52.3 | 164.7 | 17.7 |
四、专家点评
本病例特点：
1、该患者患有紫癜性肾炎，肾功基础状况不佳，使用多年 ETV 抗病毒治疗后 eGFR 已经小于 90 ml/min。ETV 出现耐药后换成 TDF 治疗，病毒得到有效控制，但患者肾功能出现进一步的持续性损伤，eGFR 小于 50 ml/min，调整剂量隔日服用后出现病毒反弹。换为 TAF 治疗后，病毒在 2 个月复查时即出现转阴，继续治疗随访近 1 年的过程中，eGFR 持续上升（>70 ml/min），尿蛋白也出现转阴，肾功能得到持续改善。
2、 富马酸丙酚替诺福韦（TAF）是全新一代的替诺福韦（TFV）的前体药物，TAF 在血液中有更好的稳定性，半衰期较 TDF 大大延长，研究显示：TAF 与 TDF 相比，其治疗后 TFV 的平均全身血浆暴露量仅为 TDF 的十分之一。因为 TAF 可以经主动转运入肝，且代谢途径中的关键酶羧酸酯酶，主要在 HBV 感染的肝细胞中表达，所以 TAF 有一定的靶向性，使得较低剂量的 TAF（25 mg）就能代谢为足够浓度的细胞内双磷酸替诺福韦发挥抗病毒效力。也正是因为 TAF 的靶向性及入胞后才水解的特性，TAF 在血浆中稳定性高且浓度低，血液中暴露的 TFV 经由循环进入肾小管的量也因此大幅度降低，因此在发挥快速、强效抗病毒作用的同时，提高了 TAF 的肾脏安全性，也大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低的风险。[1]
3、目前现有的慢乙肝口服抗病毒药物中，韦立得（富马酸丙酚替诺福韦）®骨肾损伤小。
对于肌酐清除率 (CrCl) 估计值 ≥ 15 mL/min 的成人或青少年（年龄至少为 12 岁，并且体重至少为 35 kg）或 CrCl < 15 mL/min 且正在接受血液透析的患者，无需调整剂量。
TAF 是国内外最新指南共同推荐的一线抗病毒药物。[3]
五、总结
鉴于不同核苷（酸）类似物的骨肾安全性不同，最新的 EASL/AASLD 指南均一致推荐 韦立得（富马酸丙酚替诺福韦）优先用于伴有肾功能不全/骨病或存在肾功能不全/骨病风险的 CHB 患者。正在使用 TDF 治疗的患者若有潜在的肾脏损害/骨病或有肾损害/骨病风险，应考虑转换至 ETV 或 富马酸丙酚替诺福韦（如果既往有核苷类似物暴露史，应选择富马酸丙酚替诺福韦。AASLD 指南则明确提出，ETV 和 TDF 所致潜在肾脏和骨骼疾病风险无显著差异，故 AASLD 在这两种药物之间无偏向性指导意见，而富马酸丙酚替诺福韦所致骨骼和肾脏损害的风险发生率低于 TDF。[3]
韦立得®国际 III 期 110 和 108 研究结果显示，富马酸丙酚替诺福韦与 TDF 的抗病毒速度和强度相当、ALT 复常率更高，长期服用较 TDF 对 eGFR 和骨密度的影响更小。对于有骨肾风险的患者，更放心使用。[4]
参考文献：
1、Lee W, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:1898 - 1906.
Birkus G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:543 - 550.
Babusis D, et al. Mol Pharm. 2013;10:459 - 466.
Ruane P, et al. JAIDS. 2013;63:449 - 455.
Sax P, et al. JAIDS. 2014;67:52 - 58.
Sax P, et al. Lancet. 2015;385:2606 - 2615.
Agarwal K, et al. J Hepatology. 2015;62:533 - 540.
Murakami E, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59:3563 - 3569.
2、富马酸丙酚替诺福韦片说明书，2018.
3、 Terrault NA,et al. Hepatology. 2018 Apr;67(4):1560 - 1599.
European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370 - 398.
