本期编译的原文题目是：Association Between Carbapenem Resistance and Mortality Among Adult, Hospitalized Patients With Serious Infections Due to Enterobacteriaceae: Results of a Systematic Literature Review and Meta-analysis，原文出自：《Open Forum Infectious Diseases》2018 年 6 月第 5 卷第 7 期，具体编译内容如下：
摘要：
本研究量化了碳青霉烯耐药 (CRE) 和碳青霉烯敏感 (CSE) 肠杆菌科细菌引起的严重感染的死亡率。进行了系统的文献回顾，评估了院内获得的 CRE 血流感染、尿路感染、肺部感染和腹腔感染患者的预后。研究通过荟萃分析，计算了感染 CRE 和 CSE 之间患者的死亡率优势比 (ORs)。22 项符合标准的研究被纳入分析: 其中的 12 项研究包含了 CRE 和 CSE 感染人群比较死亡率的数据。与感染 CSE 的患者相比，感染 CRE 的患者有着明显更高的总体死亡率风险相关 (OR：3.39; 95% 可信区间 [CI]：2.35–4.89)；在治疗 CRE 方案中，单药治疗方案比联合用药方案有更高的总体死亡率风险 (OR, 2.19;95% CI, 1.00–4.80)。这些结果显示：与感染 CSE 相比，CRE 的严重感染增加了住院成人患者的死亡率。另外对于 CRE 感染，联合用药可能比单药治疗更为恰当。不过，随着新的抗生素的推广使用，有必要重新评估 CRE 和 CSE 感染患者的病死率，尤其是在感染早期就接受了适当治疗的患者中。
研究背景：
碳青霉烯类抗生素一直以来都被认为是多重耐药菌感染的最后治疗手段。而近年来，耐碳青霉烯的革兰氏阴性杆菌逐渐流行，使得该类抗生的疗效受到影响，这一现象已经受到了全球的广泛关注。过去，碳青霉烯抗生素耐药主要局限于绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌引起的院内获得性感染，但是目前耐碳青霉烯的肠杆菌（CRE）正在变得更为常见。CRE 能够引起多种类型的院内获得性感染，包括：血流感染 (BSIs)、医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）、腹腔内感染 (IAIs) 以及最为常见的尿路感染 (UTIs)。这一耐药形势已经日益严峻。早在 2013 年，美国疾病预防控制中心发布了对美国具有耐药威胁的前 18 位细菌，其中三分之一都属于 CRE，被归类为紧急威胁。
尽管受到越来越多的关注，但是 CRE 相关的预后研究还不是非常清楚。已经有大量的文献试图描述清楚 CRE 感染的相关预后，但限于其较少的研究样本量和较小的研究规模，都不能作为很好的证据。同时也存在一些关于在治疗 CRE 感染时，是单药治疗还是多药联合哪一种更好的争论。本研究将系统的对这些文献进行回顾和荟萃分析，进一步调查住院成人患者感染 CRE 和 CSE 与病死率之间的相关性，以及探讨单药和多药治疗在疗效方面的比较。
研究方法：
系统的文献回顾：
系统的检索从 1994 年 1 月 1 日到 2015 年 12 月 1 日的正式发表的英文文献，检索数据库包括：MEDLINE、Embase、Cochrane-indexed databases。搜索关键词「耐碳青霉烯」，检索配对为感兴趣的感染，包括：血流感染、院内获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、尿路感染、腹腔内感染。搜索字符串含有广泛的肠杆菌家族的术语，包括：肠杆菌、克雷伯氏菌、沙雷氏菌属、大肠杆菌、枸橼酸杆菌属等, 以确保全面的识别相关研究。
研究选择：
文献的摘要被手工进行回顾分析，通过从研究的患者、干预的方法、比较的对象、预后、研究设计、研究期限、纳入和排除标准等几个方面进行文献的筛选。根据筛选的摘要选择重要的文献进行全文回顾。回顾、筛选为一位独立的研究人员，对所有摘要应用相同的入选和排除标准。排除研究，需要另外一名高级别的研究人员加以确定，如果上述两名研究人员存在分歧，需要第三名研究人员一起参与判定。
结果：
1260 篇文献被检索出来，其中筛选出 227 篇文献进一步全文审查。之后排除了 194 篇论文，另外有 4 篇论文通过了手工文献审查流程，因此一共是 37 篇论文可以进行数据分析和提取。这其中只有 22 篇论文符合荟萃分析的纳入标准。
死亡率优势比：
一共 12 项研究是关于比较感染 CRE 和 CSE 总体死亡率的，其中 8 项是病例对照研究，另外 4 项是回顾性或前瞻性队列研究。12 项研究中有 6 项研究是关于 BSIs 的，1 项是关于复杂性尿路感染（cUTIs）的，1 项是关于 cUTI 或是肺炎的，还有 4 项研究是 CRE 混合感染的。多数研究（83%；10/12）是由于 CRE 中的肺炎克雷伯杆菌（CRKP）引起的，另外 1 项的病源体是大肠杆菌，还有 1 项是混合肠杆菌科细菌。结果显示感染 CRE 的患者比感染 CSE 的患者有显著更高的总体死亡率风险相关 (OR, 3.39; 95% CI, 2.35–4.89)。
CRE 和 CSE 引起的 BSIs 比较：
6 项 BSIs 的荟萃分析显示，感染 CRE 的 BSIs 比感染 CSE 的有显著更高的总体死亡率风险相关 (OR, 3.65; 95% CI, 2.11–6.30)。
CRKP（耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌）和 CSKP（碳青霉烯敏感肺炎克雷伯菌）的感染比较：
11 项研究被确定来分析 CRKP 和 CSKP 引起感染的比较。结果显示，CRKP 感染有比 CSKP 显著更高的总体死亡率风险相关 (OR, 3.22; 95% CI, 2.26–4.57)。
产 KPC 酶的 CRE 感染和非产 KPC 酶的 CSE 感染的比较：
有 7 项研究是关于产 KPC 酶的 CRE 感染和非产 KPC 酶的 CSE 感染的病例对照研究。其中 5 项关于 BSIs，2 项是混合感染。结果显示：感染产 KPC 酶的 CRE 比感染非产 KPC 酶的 CSE 的有显著更高的总体死亡率风险相关 (OR, 2.03; 95% CI, 1.60–2.57)。
单药和药物联合治疗 CRE 感染的比较：
7 项研究涉及单药和药物联合治疗 CRE 感染的比较。其中 5 项是回顾性研究，2 项是病例对照研究。从感染类型分，4 项是血流感染，3 项是混合感染。结果显示：单药治疗 CRE 比药物联合治疗有显著更高的总体病死率风险 (OR, 2.19; 95% CI, 1.00–4.80)。
结论：
根据分析结果显示在住院成人患者中由 CRE 引起的严重感染相对于 CSE 引起的感染明显地增加了病死率。研究的总体结果以及各亚组结果（包括：血流感染组、肺炎克雷伯杆菌感染组、产 KPC 酶细菌感染组）都说明 CRE 感染的患者比 CSE 感染的患者的死亡率高 2-3 倍。此外，单药治疗 CRE 感染死亡率明显高于多药联合治疗。
叶寰教授点评：
CRE 感染已经成为当今困扰临床医生最重要的问题之一。一方面与以往我们常见的多重耐药革兰氏阴性杆菌绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌一样，CRE 对绝大多数抗生素耐药，使我们陷入无药可用的窘境；另一方面，CRE 又常常比这些细菌更具有侵袭性，引起的感染更为凶险。一些学者认为，多重耐药的绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌感染与其敏感菌比，并没有像大家想当然的那样显著增加了患者的病死率。而 CRE 和 CSE 之间也存在着同样的争论。这一问题正是这篇文章所要研究的主题。
本研究回顾分析了近 20 年来数个权威数据库检索的 1200 余篇相关文献，对符合标准的研究进行了系统的荟萃分析。研究显示，在住院成年患者中 CRE 感染者较 CSE 感染者，病死率显著升高达 3 倍之多。在亚组的研究中，血流感染、肺炎克雷伯杆菌的感染、产 KPC 酶细菌的感染也都显示 CRE 引起的病死率要显著高于 CSE。由这些结果来看，可以基本确定，感染 CRE 患者比感染 CSE 患者有更高的病死率。究其原因，可能主要有以下三个方面：1、有研究显示感染 CRE 的患者临床情况更为严重，合并症也较 CSE 为多；2、很多学者已经证实，由于对抗生素的广泛耐药，常常导致经验性用药的失败，因此 CRE 是延迟有效使用抗生素的高危因素。而延迟有效抗生素的使用，已经被公认为是增加病死率重要原因；3、由于 CRE 对大多数抗生素耐药，迫使临床医师转而使用一些在临床已经应用较少、副作用较大的抗生素。也已有部分研究显示，此类抗生素在治疗 CRE 时增加了肾脏损害的不良事件，这也可能是增加 CRE 患者病死率的原因之一。
该研究的另一重要结果：在治疗 CRE 感染时，单药治疗的病死率显著高于联合用药。这一结果对于我们在临床治疗 CRE 感染时，具有重要意义。这说明我们在治疗 CRE 感染患者时应用替加环素联合碳青霉烯/氨基糖甙类抗生素或多粘菌素联合碳青霉烯/β类酰胺加酶抑制剂类抗生素等联合抗感染方案可能较单独应用替加环素或多粘菌素更能有效地改善患者预后。近年来，一些专门针对多重耐药革兰氏阴性杆菌的新型抗生素如头孢他啶+阿维巴坦、美罗培南+法硼巴坦等相继问世，在国外也有报道对 CRE 感染取得了一定的疗效，但在我国还尚未上市，因此这些新药的单药方案在治疗 CRE 感染时是否能够有效地降低病死率还有待进一步大规模的临床观察和评价。
叶 寰 教授
现为复兴医院感染科主任、医学博士、教授、首都医科大学呼吸内科学硕士研究生导师。
其它社会任职还包括：
中国睡眠研究会睡眠呼吸专业委员会委员、中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会委员、北京医师协会感染分会常务理事、北京医学会感染分会呼吸道传染病学组委员、北京医学会枢纽型社会组织专家委员会委员、北京中西医结合学会核医学专业委员会临床学组委员、北京市健康教育协会理事、北京市健康科普专家、首都医科大学传染病学系委员、中国医学创新杂志主任编委。
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