引言
β-内酰胺类抗生素为时间依赖性抗菌药物，评价本类抗菌药物的 PK/PD, T＞MIC 是重要参数。扩大暴露时间的方法有 3 种：1. 增加剂量；2. 缩短给药间期；3. 延长输注时间：包括延时输注（如延长 3 h 输注）和连续输注（如连续 24 h 输注）[1]。本文重点介绍，近年来研究发表的有关 延长输注可显著优化β-内酰胺类抗生素治疗重症感染的新循证证据和临床经验。
β-内酰胺类抗生素延长输注显著的临床获益
1. 显著提高 T＞MIC 更具经济效益
与传统输注方式或与增加给药次数相比，延长输注能获得更多 T＞MIC，更具经济效益 [2]。
2. 显著提高血液到组织的转移速率
药物进入血液循环后，通过各种生理屏障向组织转运，到达作用部位。抗菌药物在感染部位的浓度决定了其疗效和抗菌活性的持续时间。研究结果表明延长输注显著提高β-内酰胺类药物从血液到组织的转移速率 [3]。
图示：与 30 min 输注相比，美罗培南 3 h 输注提高药物从血液到组织的转移速率
3. 显著降低患者死亡风险
著名的 DALI 研究涵盖了 10 个国家纳入 211 例重症感染患者，接受哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南治疗。研究结果表明，与间歇输注相比，延长β-内酰胺类药物输注显著提高下呼吸道感染患者 30 天存活率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。尤其是在 SOFA 评分 ≥ 9 的重症感染患者，与间歇输注相比，延长β-内酰胺类药物输注显著提高临床治愈率 (提高约 2 倍) 和降低死亡风险 (降低约 2/3)[5]。
另外一项荟萃分析通过检索 PubMed 和 Scopus 数据库，共纳入 14 项研究 (1229 例患者)，结果同样表明与间歇输注相比，延长β-内酰胺类药物输注显著降低肺部感染的死亡风险 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。
4. 显著提高患者临床治愈率
一项检索 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 数据库的 Meta 分析结果表明，与间歇输注相比，连续输注β-内酰胺类药物显著改善 ICU 下呼吸道感染患者的临床治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时显著提高重症感染患者 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的临床治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。
一项队列研究纳入 194 例铜绿假单胞菌感染的重症患者，分别接受哌拉西林/他唑巴坦延长输注或间歇输注治疗，其研究结果显示，治疗重症感染 (APACHE II ≥ 17) 延长输注β-内酰胺类药物显著改善临床预后 [8]。
β-内酰胺类抗生素延长输注的适用患者
1. 下呼吸道重症感染患者
2019 年法国麻醉和重症医学学会/法国药学和治疗学会 (SFAR/SFPT) 上发布的《优化β-内酰胺类药物治疗重症感染指南》（以下简称指南）中强烈建议：对于 下呼吸道-重症感染患者，推荐采用β-内酰胺类药物延长输注 (或连续输注)，以改善临床治愈率 [4]。
美国 IDSA 也有相似推荐建议，2016 年 HAP/VAP 指南中指出：应基于 PK/PD 优化抗菌治疗，初始经验性治疗 HAP/VAP 采用β-内酰胺类药物适合延长输注。
2. 脓毒症休克感染患者
重症脓毒症患者是否采用β-内酰胺类药物连续输注，历经 BLING-I/II/III/BLISS 一系列研究探寻。
2013 年开展的 BLING-I 研究是一项前瞻性、随机双盲的初步验证实验，研究结果表明与间歇输注相比，连续输注β-内酰胺类药物，β-内酰胺类药物的血浆浓度超过 MIC 的比例显著增加，分别为 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 研究进一步扩大样本数量，却出现了阴性结果，分析原因可能是由于纳入过多需肾脏替代治疗的脓毒症患者 [10]。
接下来进行的 BLISS 研究，是一项前瞻性、双中心、开放性随机对照实验，共有 140 例患者，BLISS 实验结果与 BLING-I 研究相似，重新证明了连续输注的显著改善效果 [11]。随后开展的 2 次 Meta 分析结果均对上述结论进行了验证 [11-12]。2019 年的 BLING-III 临床 III 期 RCT 研究，预计纳入 7000 例重症脓毒症患者，将对最终输注方法进行定论 [13]。
因此《指南》中强烈建议：对于脓毒症休克患者，推荐采用β-内酰胺类药物延长输注 (或连续输注)，以改善临床治愈率。
3. 病情严重程度评分高重症感染患者
《指南》中同样强烈建议：对于 病情严重程度评分高的重症感染患者，推荐采用β-内酰胺类药物延长输注 (或连续输注)，以改善临床治愈率。
2019 年 SFAR/SFPT 指南中推荐采用β-内酰胺类药物延长输注的适用致病菌类型包括：1. 非发酵阴性杆菌；2. 高 MIC 致病菌。 临床应用中，稳定时间长、稳定性好的β-内酰胺类药物更适合用于延长输注治疗。不同类型β-内酰胺类抗菌药物，采用延长输注对比间歇输注改善其 T＞MIC 达标概率，具有显著差异。具体体现在临床疗效上，2018 年 Lancet 的 Meta 分析结果表明碳青霉烯和酶抑制剂复合制剂延长输注，可以显著降低脓毒症患者死亡风险；而延长头孢菌素输注，对于降低脓毒症患者死亡无统计学差异 [12]。
β-内酰胺类抗生素延长输注的治疗药物检测（TDM）
对β-内酰胺类药物进行 TDM 同样具有众多临床获益。首先，是更精准。通过 TDM 可以更精准监测β-内酰胺类药物延长输注治疗重症感染的血药浓度。其次，是更安全。TDM 控制抗菌药物暴露量，有效控制抗菌药物的毒性，提高疗效同时确保安全性。最后，通过 TDM，保障安全前提，调整浓度实现减缓耐药目标。
专家建议，对危重症感染患者、肾清除率增加的患者、肥胖患者、肾功能不全患者、老年患者、囊性纤维化患者更适合实施 TDM。任何严重/危及生命的感染、解剖部位差异导致不同药物浓度存在差异的感染、感染源控制不佳的感染等感染类型也适合实施 TDM。
专家建议，①治疗区间/指数窄，②药物毒性可致住院、不可逆损伤或死亡，③直接剂量调整与临床参数关系不清楚，④血浆浓度与临床疗效或毒性密切相关，⑤剂量和临床疗效不可直接预期，⑥药代动力学数据不可预期的药物实施 TDM 监测 [14]。临床中建议实施 TDM 的β-内酰胺类药物包括亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类，头孢菌素类和青霉素类抗生素 [15]。
目前，TDM 在不同国家执行情况不一致，多数处于起步阶段，很少 ICU 实施 TDM 来指导β-内酰胺类药物。未来，多中心、随机对照 TDM 研究/指南正在开展或制定。
参考文献
1. 阮明明等. β内酰胺类抗生素不同输注方法研究进展 [J]. 中国临床药理学杂志, 33(6), 2017, P570-573.
2. Lodise TP, et al.Pharmacotherapy.2006;26(9):1320-1332.
3. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Nov;68(3):251-8.
4. Guilhaumou R, et al. Crit Care. 2019 Mar 29;23(1):104.
5. Mohd H. Abdul-Aziz,et al.J Antimicrob Chemother.2016;71:196–207
6. Falagas ME,et al.Clin Infect Dis. 2013;56(2):272-82.
7. Lee YR,et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr;43(2):155-170
8. Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis.2007;44(3)：357-63.
9. Dulhunty JM,et al.Clin Infect Dis.2013;56(2)：236-44.
10. Dulhunty JM,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 1;192(11)：1298-305
11. Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2016 Oct;42(10):1535-1545.
12. Vardakas KZ,et al.Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1)108-120
13. Lipman J, et al. Crit Care Resusc. 2019 Mar;21(1)：63-68.
14. Sime FB, et al. Ann Intensive Care. 2012 Jul 28;2(1):35.
15. Muller A, et al. Drugs. 2018 Mar;78(4)439-451.
