使用 ETV 发生耐药,换成 TAF 后恢复正常的一例患者

2019-11-27 16:09 来源:丁香园 作者:广州市第八人民医院 李剑萍
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一、病例介绍

患者男性,43 岁,10 年余前体检时发现乙肝表面抗原阳性,当时肝功能提示转氨酶升高,但是未予进一步治疗。8 年余前因无明显诱因下出现乏力、疲倦,休息不能缓解,伴有胃纳下降,到当地医院门诊查肝功能提示转氨酶升高,但患者未予重视。5 年余前患者自觉乏力较前加重,伴身目黄染,尿黄如浓茶样,遂至市级医院查 B 超提示「肝硬化」,肝功能提示转氨酶、胆红素升高,遂至中山大学附属肿瘤医院查 CT 提示「肝硬化、脾大、腹水并食管、胃底静脉曲张」,查 HBV-DNA 1.52*10^6 IU/ml(罗氏,检测下限 20IU/ml,以下检测均使用同一试剂),后在我院住院,予「拉米夫定(2014-11-6 开始)」抗病毒,以及护肝、抗感染、利尿、降门脉压等对症支持治疗,患者肝功能好转出院,出院后坚持抗病毒治疗。3 年前患者复查总胆红素仍升高,HBV-DNA 2.57*10^2 IU/ml,停拉米夫定,改为恩替卡韦抗病毒至今。1 月前患者出现双下肢浮肿,无畏寒发热,无胃痛腹胀,今为进一步诊治再次收入院。自上次出院以来,病人轻度面黄及眼黄,无发热畏寒,无恶心呕吐,无腹胀,无鼻衄,无牙龈出血,无全身皮肤瘙痒。精神一般,胃纳一般,睡眠一般,大便正常,1 次/日,无陶土样大便及黑便,小便颜色深黄,无酱油样尿,尿量正常,无尿频尿急尿痛,体重无明显变化。入院诊断:① 乙型肝炎后肝硬化失代偿期,② 肝硬化伴食管胃底静脉曲张。③ 脾功能亢进,慢性胆囊炎,电解质代谢紊乱,肝内胆管炎,慢性胃炎。

二、临床诊治思维过程

患者主因「反复腹胀,纳差 8 年余,尿黄 5 年余,双下肢浮肿 1 月」 于 2019-04-18 入院。入院体查,肝病面容,全身皮肤粘膜轻度黄染,有肝掌,无蜘蛛痣;腹平坦,无腹壁静脉曲张,腹部柔软,无压痛,无反跳通,腹部无压块。肝脏肋下、剑突下未触及,脾脏肋下未触及,Murphy 氏征阴性,肝浊音界叩于右锁骨中线第 5-8 肋间,肝区无叩痛,肾区无叩击通,移动性浊音阴性。双下肢轻度凹陷性水肿。双侧 Babinski 征阴性。扑翼样震颤阴性。入院后完善检查,予复方甘草酸苷、门冬氨酸鸟氨酸等护肝,查 HBV DNA 阳性,HBV DNA 2.04E+3 IU/ml,考虑恩替卡韦抗病毒效果欠佳,血常规:C-反应蛋白<10 mg/ml;白细胞 2.55*10E9/L;嗜中性粒细胞绝对值 1.16*10E9/L,血小板 22*10E9/L,肝脏生化指标:ALT 32U/L、AST 45U/L、ALB 26.5 g/L、GLB 34.2 g/L、遂改用富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗,经外科会诊,认为目前肝功能尚可,有脾切除术指征,其后患者转外科手术治疗。3 个月后第一次复查,HBV DNA 检测<20 IU/ml,脾已切除,胆囊/胰腺未见异常。

三、治疗体会

拉米夫定是核苷类抗病毒药,对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在 HBV 感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐,它是拉米夫定的活性形式,既是 HBV 聚合酶的抑制剂,亦是此聚合酶的底物。长期服用后,一般是治疗超过 6 个月以上的患者,可能会出现 HBV 病毒 DNA 聚合酶的变异 (常见的称 YMDD 变异)。治疗 1 年后,乙肝病毒变异的发生率为 10%~20%,且随着治疗时间的延长,变异出现率升高,遂已被指南推荐为二线治疗药物。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物,对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐,三磷酸盐在细胞内的半衰期为 15 小时。通过与 HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争,恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性:(1)HBV 多聚酶的启动;(2)前基因组 mRNA 逆转录负链的形成;(3)HBV DNA 正链的合成。在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象,在细胞试验中发现恩替卡韦对拉米夫定耐药(rtL180M 和/或 rtM204V/I)的病毒株的抑制作用比野生株减弱 8 至 30 倍。恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异(HBV DNA 多聚酶 rtN236T 或 rtA181V 变异)的重组病毒也完全敏感。体外试验显示,从拉米夫定和恩替卡韦都失效的病人中分离出来的病毒株,对阿德福韦敏感,但对拉米夫定依然保持耐药性。

四、专家点评

(1)拉米夫定是第一个临床应用的 NAs,由于其抗病毒治疗作用不够强,相当数量的患者出现不完全病毒学应答,血清中 HBV DNA 始终处于低水平复制,很容易发生耐药。既往研究显示拉米夫定的耐药多发生在治疗的第 1~3 年。

(2)恩替卡韦为一线 NAs 药物,耐药率低,6 年耐药率仅为 1.2%。但既往研究也提示,拉米夫定耐药的患者换用恩替卡韦,其病毒学应答率较初治患者低。这是因为恩替卡韦与拉米夫定有交叉耐药现象。

(3)大多数慢性乙型肝炎患者,特别是乙型肝炎肝硬化患者经过长期抗病毒治疗后,血清中 HBV DNA 没有达到检测不出或低于 20 IU/ml,即病毒低水平复制会导致肝脏炎症活动,疾病继续进展,甚至发生肝衰竭及 HCC,危及患者生命。本文作者针对该例患者先后服用拉米夫定及恩替卡韦出现耐药后,果断换用丙酚替诺福韦,换用 3 月后复查 HBV DNA 不可测,迅速有效,具有临床借鉴价值。

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编辑: 郑恺迪

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