一、病例介绍：
患者，男性，31 岁，因「乏力、纳差半月余」于 2019 年 8 月来我院就诊。既往史：乙肝病毒携带史 10 余年，无肝损害药物服用史，无手术、外伤及输血史，无烟酒嗜好，无乙肝家族史。查体：生命体征平稳，神志清楚，皮肤巩膜无黄染，未见蜘蛛痣，未见肝掌，心肺听诊无特殊异常，腹软，全腹无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，肝区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。我院查肝功能示：ALT 535U/L，AST 173μmol/L, TBIL 11.9μmol/L, DBIL 3.5μmol/L；乙肝五项：HBsAg 定量 57386 IU/ml，HBeAg 定量 369 PEIU/ml，HBcAb 阳性； HBV-DNA 定量检测为 5.63×107IU/ml（安普利，检测下限 500IU/ml）；乙肝基因分型 B 型；上腹部 CT 平扫：脾大，余未见明显异常。诊断：HBeAg 阳性慢性乙型病毒性肝炎。进一步实验室检查提示肾小管损伤标志物异常：尿α1-微球蛋白：18.66 mg/L（参考范围：0-12 mg/L）、尿β2-微球蛋白：0.44 mg/L（参考范围：0.1-0.3 mg/L）、尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶 13.38U/L（参考范围：0-11.5 U/L）, 尿常规正常，肾功能正常，尿微量白蛋白/肌酐比值正常，尿微量白蛋白正常，尿肌酐正常，尿视黄醇结合蛋白正常。治疗：建议护肝对症治疗和抗乙肝病毒治疗，选择丙酚替诺福韦 (TAF) 联合 Peg-IFN(派罗欣) 抗病毒治疗。治疗 4 周后，患者乏力改善，食欲好转，复查肝功能：ALT 124U/L，AST 145umol/L；乙肝五项 HBsAg 定量 5470 IU/ml，HBeAg 定量 63PEIU/ml；HBV-DNA 定量检测为 2.77×103 IU/ml（安普利，检测下限 500IU/ml）；肾小管损伤标志物复查正常：尿α1-微球蛋白：1.03 mg/L，尿β2-微球蛋白：0.29 mg/L，尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶 8.45U/L。丙酚替诺福韦联合 Peg-IFN 抗病毒治疗 4 周安全性良好，仅第一针 Peg-IFN 使用后出现发热、肌肉酸痛类流感样症状，给予对症治疗后缓解，未观察到其他不良反应。
二、临床诊治思路：
患者，中青年男性，既往长期乙肝病毒感染史，无饮酒史，无脂肪肝，无长期药物服用史，肝功能异常，乙肝病毒呈持续高水平复制，为成人免疫活动期 HBeAg 阳性慢性乙型病毒性肝炎患者。根据欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）及我国最新公布的中国乙肝防治指南需要启动抗乙型肝炎病毒治疗。慢性乙肝初治患者，指南推荐的抗病毒治疗方案包括核苷类药物和干扰素。对于年轻、非母婴垂直传播、基因 B 型患者，希望有限的抗病毒治疗能带来表面抗原阴转，达到理想的治疗终点，我们推荐 Peg-IFN 方案，但考虑患者 HBsAg 及 HBVDNA 定量水平高，非干扰素治疗优势人群，单用 Peg-IFN 治疗未必能获得良好的病毒学及免疫学应答。综合考虑，最后采用核苷类药物（NA）联合干扰素的方案。成人初治的慢性乙肝患者核苷类药物一线药物有恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦。文献报道，替诺福韦（TDF）联合 Peg-IFN-2a 初始联合治疗慢性乙肝患者 48 周能获得更高的 HBsAg 清除率（10.4%）。患者治疗基线时肾小管损伤指标有异常，而替诺福韦（TDF）长期使用存在肾功能不全和骨病的报道，且 108 研究与 110 研究证实: 丙酚替诺福韦 (TAF) 能够强效抑制病毒复制、快速降低病毒载量 (与 TDF 无显著差异)，患者治疗 96 周 ALT 复常显著高于 TDF，且 HBsAg 滴度下降幅度更大，故我们采纳了丙酚替诺福韦 (TAF) 联合 Peg-IFN 的方案。4 周治疗效果良好，生化学指标、免疫学指标、病毒学指标都呈现良好的快速应答，其中 HBsAg 定量下降 1log, HBVDNA 定量下降 4log。4 周治疗后，患者复查肾小管损伤指标恢复正常。
三、治疗体会：
2019 年《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》提出：HBsAg 阴转与肝脏功能改善、组织病理改善以及长期预后改善是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标，即功能性治愈或称为临床治愈。直接抗病毒药物 ( DAA)［如核苷 ( 酸) 类似物 ( NA) ］ 或免疫调节剂 (如 Peg-IFN) 单独使用实现临床治愈的作用有限。临床实践证明，以 NA 和 Peg- IFN 序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效。
NA 和 Peg-IFN 初始联合治疗策略中除替诺福韦（TDF）外，其他的 NA 和 Peg-IFN 初始联合治疗，HBsAg 阴转率与单用 Peg-IFN 相当。一项多中心随机对照试验纳入 HBeAg 阳性初治患者，结果显示替诺福韦 (TDF) 联合 Peg-IFNα- 2a 治疗 48 周可显著提高 HBsAg 下降幅度 ( 9.1%)，优于单药治疗，继续随访至 120 周，10.4% 患者实现 HBsAg 阴转 [1]。
患者治疗基线时肾小管损伤指标有异常（尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白和尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶升高），原因不明确。而替诺福韦酯 (TDF) 长期应用有引起肾功能损伤、骨密度降低等副作用。该患者选择替诺福韦 (TDF) 联合 Peg-IFNα- 2a 方案有潜在肾病发生风险，尤其是肾小管损伤。丙酚替诺福韦（TAF）是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，与替诺福韦 (TDF) 相比，TAF 具有更好的血浆稳定性和更强的肝脏靶向性，不在肾小管细胞中堆积，因而对肾脏的安全性更高。TAF 有着强效抗病毒复制、高耐药屏障、高骨骼及肾脏安全性特点，AASLD 及 EASL 制订的慢性乙型肝炎防治指南已经将 TAF 列为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线药物。
关于丙酚替诺福韦（TAF）联合干扰素治疗成人初治的慢性乙肝案例较少，查询文献未见大样本病例报道。患者使用丙酚替诺福韦联合 Peg-IFN 治疗 4 周后初步显现出良好的病毒学、免疫学、生化学应答，同时肾小管损伤标志物恢复正常。我们将继续观察患者后续治疗的疗效及安全性问题，希望能为临床积累了更多成功实现乙肝功能性治愈的案例和经验。
参考文献:
[1] Marcellin P, Ahn S H, Ma X, et al. combination of tenofovir disoproxil fumarate and peginter- feronα-2a increases loss of hepatitis B surface antigen inpatients with chronic hepatitis B [J]. Gastroenterology, 2016,150(1): 134-144.e10.
