一、病例介绍：
某某，男，48 岁
1999 年发现乙肝，E 抗原阳性，肝功能正常，未作治疗。
2009 年查 HBV DNA>108 IU/L，肝功能正常，未作治疗。
2014 年 5 月出现肝功能异常，ALT 128 U/L,AST 102 U/L,TBIL 正常，HBV DNA 6.5*108IU/L, 开始 ETV 抗病毒治疗，同时每三个月检测肝肾功能、HBV DNA、血清肌酶等，肝功能恢复正常，HBV DNA 进行性下降。
2015 年 6 月 HBV DNA<500 IU/L，2018 年 3 月出现 ETV 耐药（L180M,M240V/I,V173L）, 更换为 TDF
2018 年 10 月 DNA 已经小于 500 IU/L，但随访至 2019 年 1 月，HBV DNA 高灵敏检测（罗氏，检测下限 20IU/ml）仍大于 20 IU/L
二、临床诊治思维：
患者为中年男性，乙肝标志物阳性 20 年，既往肝功能正常，2014 年 5 月 门诊常规复查 HBV DNA 6.5*108IU/L，肝功能转氨酶明显升高，无脂肪肝，无用药史，可排除药物史，肝功能异常考虑乙肝活动所致，所以该患者达到抗病毒治疗指征。使用 ETV 开始抗病毒治疗，2018 年 3 月出现 ETV 耐药，替换为 TDF，随访至 2018 年 10 月，使用 HBV DNA 高灵敏检测（罗氏，检测下限 20IU/ml）未转阴，考虑到病毒低水平复制的情况下，肝脏炎症持续，仍然存在远期 HCC 风险，且 EASL 等国际指南 1、2也推荐 HBV DNA 应抑制的越低越好，且长期抗病毒治疗需要综合考虑骨肾安全性 3、4，故于 2019 年 1 月，患者替换为富马酸丙酚替诺福韦（TAF）抗病毒治疗，治疗期间定期检测 HBV DNA、肝功能、肾功能等。在换 TAF 后第 3 个月（2019 年 4 月）HBV DNA 5.3*102IU/L，较前小幅升高，在第 6 个月（2019 年 7 月），HBV DNA 高灵敏检测（罗氏，检测下限 20IU/ml）小于 20IU/L，2019 年 10 月查 HBV DNA 高灵敏检测（罗氏，检测下限 20IU/ml）仍小于 20IU/L。
三、总结：
该患者 ETV 耐药，换用 TDF 后使用高灵敏检测（罗氏，检测下限 20IU/ml）>20 IU/L，各大指南建议，HBV 治疗的目标是最大限度地抑制病毒复制，延缓疾病进展，降低肝细胞癌的发生风险 1、2、5、6，推荐抗病毒治疗的一线药物是 TAF、 恩替卡韦（ETV）和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），考虑到该病人 恩替卡韦（ETV）和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）疗效不佳、年龄等骨肾风险因素，故该患者替换为 TAF 治疗，服用 TAF 3 个月， HBV DNA 小幅升高，但随访至 6 个月，病人 HBV DNA（罗氏，检测下限 20IU/ml）已经<20IU/L，且 9 个月随访时，仍为阴性，病毒抑制良好。（对服用 TAF 前期 HBV DNA 波动原因思考：核苷酸类似物可能有诱导机体产生λ3 干扰素作用 7，从而更有效降低乙肝患者远期的 HCC 风险，而 TAF 是否也可诱导或抑制机体产生其他干扰素呢? 如α干扰素等，因而在服药前期产生 HBV DNA 水平的波动，具体机制尚不清楚，仍需更多病例和基础研究证实）。
该病例说明 TAF 可强效抑制 HBV DNA 复制 8、9，慢性乙型肝炎患者选择 TAF 抗病毒治疗，可获得病毒学应答，延缓疾病进展。
参考文献：
1.EASL. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.
2. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 中国肝脏病杂志 (电子版). 2015, 7(3): 1-18.
3.Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. AASLD2018 Poster 381.
4.Terrault NA, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance.
5. Sarin SK, et al. Hepatol Int. 2016 Jan;10(1):1-98.
6.WHO. Guideline for the prevention, care and treatment of person with chronic hepatitis B infection. March 2015.
7.Murata K，et.Gut 2018；67:362-371.doi：10.1136/gutjnl-2016-312653
8.Chan HL, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov; 1(3): 185-195.Supplementary appendix http://dx.doi.org/10.1016/S2468-1253(16)30024-3.
9.Chan HL, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov; 1(3): 185-195.
