合并代谢性疾病的耐药慢性乙肝患者换用丙酚替诺福韦的诊疗体会

2019-12-02 14:44 来源:丁香园 作者:南方医科大学南方医院 张琪
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一、病例介绍

患者男性,28 岁,HBV 感染病史多年,HBeAg 阳性,基因 C 型,于 2018 年 11 月来我院就诊。2008 年因为谷丙转氨酶(ALT)升高至 80 U/L,开始口服阿德福韦酯(ADV)单药治疗,2012 年 3 月 HBV DNA 反跳,行耐药检测发现 YMDD 181 位点变异,于 2012 年 4 月开始联合恩替卡韦(ETV)治疗至 2013 年 11 月,后更改方案为 ETV 联合替比夫定(LdT)治疗,2018 年 3 月当地医院予停用 LdT,继续 ETV 单药治疗,后因 HBV DNA 检测 2 次升高,2018 年 7 月份起开始行 ETV 联合替诺福韦酯(TDF)治疗。因肝功能持续异常,于 2019.3 月底换用富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗至今。

家族史及婚育史:未婚未育,有乙肝家族史(母亲和姐姐均为 HBsAg 阳性携带者),有恶性肿瘤家族史(舅舅原发性肝癌病史)。

查体:身高 178 cm,体重 73 Kg,BMI 23.04 Kg/m2;神清,全身皮肤巩膜未见黄染,未见肝掌及蜘蛛痣,心肺无异常;腹平软,无压痛及反跳痛,肝肋下未触及,莫菲氏征阴性,脾肋下未触及,肝脾区无叩痛,移动性浊音阴性,双下肢无浮肿。

辅助检查:2018 年 11 月,外院,肝功能:ALT 77 U/L(5-40);GGT 64 U/L(11-50);HBV DNA 载量:低于检测下限(<30 IU/ml);HBsAg 滴度 12473.09 IU/ml;HBeAg 半定量 18.24 PEIU/ml;B 超示轻度脂肪肝;PLT 正常;肌酐清除率 101.1 ml/min。

初步诊断:慢性乙型病毒性肝炎,脂肪肝。

二、诊治过程

(1)抗病毒治疗用药选择:患者为青年男性,有 HCC 家族史,2008 年因肝功能异常,考虑病毒活动致肝炎发作,于当地县级医疗机构启动抗病毒治疗,选择 ADV 单药治疗,治疗 4 年后出现 YMDD 181 位点变异;联合 ETV 后病毒阴转,ETV 单药后再次出现病毒阳性;ETV 联合 TDF 后病毒阴转。

(2)治疗过程中患者肝功能情况:在近 10 年核苷类药物治疗过程中,患者 ALT 一直未复常,波动于 60-80 U/L 的水平,甚至在两种一线抗病毒药物联合用药的情况下,ALT 仍高于正常,在接受 ETV 联合 TDF 治疗后 4 个月(2018.11 月)肝功能显示 ALT 77 U/L,GGT 64 U/L;治疗后 9 个月(2019.3 月),肝功能示 ALT 62 U/L,GGT 73 U/L。

(3)随访过程中的诊疗方案调整及病情变化:因肝功能持续升高,于 2019 年 3 月底开始换用 TAF 单药治疗,在 TAF 单药治疗 2 个月后(2019.5 月底)复查肝功能示 ALT 38 U/L,GGT 61 U/L;换用 TAF 三个月后(2019.6 月)复查肝肾功能:ALT 42 U/L、AST 70 U/L、GGT 54 U/L、CR 81 umol/l、UA 455umol/l;HBV DNA 低于检测线(罗氏,检测下限 20IU/ml)、HBsAg 滴度 9721.51 IU/ml、HBeAg 半定量 15.03 PEIU/ml;ANA 1:160 阳性、AMA-M2(-)、RF(-);血常规正常、CRP 29.2 mg/L。

在接受 TAF 治疗后,可以看到 ALT 很快复常、HBV DNA 持续阴性、HBsAg 滴度下降,但是患者 GGT 仍持续升高、UA 升高;近期出现了 ANA 阳性,CRP 升高;患者无发热、腹泻等症状,近期未服用肝毒药物,无疫水疫区接触史,考虑是否为痛风合并自身免疫性肝病?

继续复查随访,ANA 仍阳性,查体见 5-6 处暗红色皮疹,中心部位呈黑色,无化脓,局部红肿明显。追问病史,近期有蚊虫叮咬史,诊断考虑虫咬性过敏?变态反应?建议一个月后复查肝功能、自身抗体。

一个月后复查(换用 TAF 四个月后):ANA 阴性、甘油三酯升高、ALT 25 U/L、GGT 63 U/L、UA 446umol/l;再次痛风发作,足趾出现痛风石。

最终临床处理方案:患者近期有生育需求,且更换 TAF 后 ALT 复常、HBV DNA 病毒控制良好,继续予以 TAF 抗病毒治疗;另嘱控制饮食,科学减重、进行合适的运动。

下图展示了患者近 3 年治疗过程中 ALT 的变化。

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三、治疗体会

研究显示,乙肝病毒感染相关的肝硬化、肝癌的发生与 HBV DNA 高载量、肝功能持续异常密切相关,各大指南都推荐符合治疗指征的慢性乙型肝炎患者应尽早接受一线核苷类药物抗病毒治疗,抗病毒治疗的目标是最大限度地长期抑制 HBV DNA 复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其他并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。而 TAF 治疗在 HBV DNA 复制的持续抑制、HBsAg 滴度的下降、ALT 的复常等方面均有很大的优势,并且不良反应轻微。本例患者 2008 年起接受核苷类药物的治疗,过程中 ALT 持续升高,换用 TAF 后很快出现 ALT 复查,HBV DNA 持续阴性,HBsAg 滴度较前下降,所以继续选择 TAF 长期抗 HBV 治疗。

需要特别指出的是,该例患者青年男性,血脂和尿酸升高,B 超提示脂肪肝,2 个月时间先后出现两次痛风发作,这些都是代谢综合征的高危因素,但患者 BMI 是在正常范围内,随访过程中,反复提醒患者「管住嘴,迈开腿」,但患者并未管理好自己的健康。这也提示我们作为内科医生,不仅仅只关注肝病专科情况,更应该把患者当成一个整体,加强健康宣教,引导患者重视自我健康,并教会患者正确管理自己的健康问题。

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编辑: 郑恺迪

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