文献编译:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的血流感染治疗及预后

2019-12-04 17:15 来源:丁香园 作者:卓雅玛丽
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引言

多重耐药(MDR)革兰阴性菌引起的血液感染 (bloodstream infection,BSI) 近年来在入住重症监护室、外科和内科的住院患者中越来越多地出现,多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-AB)已被世界卫生组织定义为首要病原体之一,特别是在意大利,MDR-AB 的发病率在过去几年有所增加。鲍曼不动杆菌通常对碳青霉烯类、β-内酰胺类,氨基糖苷类,利福平和氟喹诺酮类耐药。有限的治疗选择导致了不适当的治疗以及随后对结果的负面影响。最近已经开发出了具有抗 MDR-AB 菌株微生物活性的新试剂,它们将在不久的将来面世。已报告 MDR-AB 感染的死亡率超过 60%,特别是感染性休克患者。

近年来文献报道了单药治疗与联合治疗的比较的临床资料表明,早期诊断和合理使用抗菌药物是治疗 MDR-AB 重症患者的里程碑。在此基础上,临床医生应认识到 MDR-AB 的特殊临床特点,对住院患者进行适当治疗。因此,本研究的目的是分析 MDR-AB 引起的 BSI 患者的临床特点、抗菌药物治疗和预后。

患者和方法

研究设计和患者选择

在意大利 7 个地区的 12 家大型三级医院中进行了前瞻性观察研究。从 2017 年 6 月至 2018 年 6 月,所有连续住院的 MDR-AB 致菌血症患者均纳入研究。纳入标准包括:(1)年龄 ≥ 18 岁;(2)MDR-AB 血培养阳性;(3)临床症状与感染相符。排除了多种微生物的病因;在研究期间,每例患者仅报告了一次 MDR-AB 感染事件。

根据预先建立的调查表,审查了以下信息:人口统计资料;临床和实验室检查结果;合并症;微生物数据;重症监护病房和医院住院时间;住院期间是否有 MDR 感染;在住院期间和/或感染前 30 天内进行的治疗和程序(例如,无创通气,机械通气,连续性肾脏替代治疗 [CRRT]);入院时和/或入院期间获得生物样品阳性培养之前接受的抗生素类型;简化的急性生理学评分(SAPS II);感染时的序贯性器官衰竭 (SOFA) 和快速 (q)-SOFA 评分;住院期间 MDR-AB 定植;感染源及其充分控制;用于 MDR-AB 感染的抗生素方案;感染性休克的发展;全因 14 天和 30 天死亡率。

定义和 MDR-AB 识别

根据欧洲疾病控制和预防中心(eCDC)的标准感染定义为在有感染迹象和症状的个体中至少存在 1 个 MDR-AB 阳性血培养,同时还在尿液、皮肤拭子或活检、肺或腹部等其他部位分离 MDR-AB。感染发病定义为 MDR-AB 首次血培养阳性的日期。在常规临床、微生物学和放射学检查后,如果没有确定感染源,则认为感染来源不明。原发性 BSI 的定义是发生在没有公认感染源的患者中的 BSI。如果存在下列情况之一,中心静脉导管 (CVC) 则被认为是感染源:(1) 半定量 (每导管段> 15 个菌落形成单位) 导管培养的阳性结果,即从导管段和外周血培养中分离出同一物种;(2)如果分离出相同的物种,则由自动系统检测的通过导管段获得的血培养中的生长,比同时采集的等体积外周血培养提前至少 2 小时。

感染性休克的定义是根据国际定义。在感染发病时间采用 SAPSII,SOFA 和 qSOFA 评分来确定临床状况的严重性。住院时间和 ICU 住院时间按入院日至出院或死亡日的天数计算。

根据当地实验室技术对 MDR-AB 菌株进行鉴定。采用 Vitek2 自动化系统 (法国 biomrieux,Marcyl'Etoile) 进行分离株鉴定和抗菌药敏试验。根据欧洲抗菌药物敏感性试验委员会 (EU-CAST) 的断点,确定了最低抑菌浓度 (MICs)。根据 Magiorakos 等人的研究,分离株分为多重耐药 (MDR)、广泛耐药 (XDR) 和泛耐药 (PDR)。

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图 1  感染时的住院病房分布。

表格 1 对感染发生后 30 天的存活者和非存活者进行单变量分析。

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OR:比值比;SD:标准偏差;COPD:慢性阻塞性肺疾病; SOT / HSCT:实体器官移植/造血干细胞移植;ICU:重症监护室;CVC:中心静脉导管; SSTI:皮肤和软组织感染;NIV:无创通气; CRRT:连续性肾脏替代治疗;ECMO:体外膜氧合;MDR:多重耐药;PCT:降钙素原;CRP:c 反应蛋白;SAPS:简化的急性生理学评分;SOFA:序贯性器官衰竭评估

表格 2 对 14 天和 30 天死亡率的相关危险因素进行 Cox 回归分析

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HR:危险比; CI:置信区间

抗菌药物治疗评估与感染源控制

根据所用药物的数量(1 或> 1),治疗方案分为单一疗法或联合疗法。最初的抗生素治疗(定义为在感染发作后 24 小时内实施的抗菌治疗)与明确的抗生素治疗(定义为基于体外 MDR-AB 分离物敏感性的抗菌治疗)一起进行了评估。进行最终治疗的药物必须至少占治疗总时间的 50%(在最终治疗中死亡的患者除外,如果他们至少接受了一整天的治疗,则包括这些患者)。初始确定治疗的时间是感染开始到最初确定治疗的时间。感染源的充分控制被定义为在感染开始后的 24 小时内清除所有先前存在的受污染的 CVC 以及腹腔内脓肿或其他积液的引流。拔除 CVC 的时间是根据医疗记录审查的基础上,并通过审查患者的 X 线片确认。

表格 3 感染性休克与非感染性休克患者的单因素分析比较。

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OR:比值比;SD:标准偏差;COPD:慢性阻塞性肺疾病; SOT / HSCT:实体器官移植/造血干细胞移植;ICU:重症监护室;CVC:中心静脉导管; SSTI:皮肤和软组织感染;NIV:无创通气; CRRT:连续性肾脏替代治疗;ECMO:体外膜氧合;MDR:多重耐药;PCT:降钙素原;CRP:c 反应蛋白;SAPS:简化的急性生理学评分;SOFA:序贯性器官衰竭评估

主要终点及统计学分析

研究的主要终点是评估与 BSI 发病 30 天存活或死亡相关的危险因素。次要终点是与 14 天死亡率和感染性休克相关的危险因素。

为了检测组间的显著差异,我们对分类变量使用卡方检验或 Fisher 精确检验,对连续变量使用双重 t 检验或 Mann-Whitney 检验。所有在单因素分析中确定的治疗前变量都在 Logistc 回归分析中进行检验,以确定与感染性休克发展相关的危险因素。在生存率的多变量分析中,使用比例风险模型分析对 Cox 回归模型进行了测试,该模型具有向后逐步选择且所有变量的 P<0.05,以确定所有回忆、临床和治疗变量对 14 天和 30 天生存期的影响。应用 Kaplan-Meier 曲线确定单药治疗和联合治疗患者 14 天和 30 天的存活率。

结果

在研究期间,共观察到 281 例由 MDR-AB 菌株引起的 BSI。其中 98 例 (34.8%) 为原发性菌血症,183 例 (65.2%) 为继发性菌血症,177 例 (62.9%) 与脓毒性休克的发生有关。耐药率如下:多粘菌素 1.4%,庆大霉素 87.3%,丁胺卡那霉素 89.1% 和美罗培南 100%。在此基础上,98.6% 的 AB 株被认为是 XDR,1.4% 的 PDR。结果,172 例 (61.2%) 患者 14 天死亡,207 例 (73.6%) 患者 30 天死亡。

表 4 感染性休克发展相关危险因素的 Logistic 回归分析。

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OR:比值比; CI:置信区间; CRRT:连续性肾脏替代治疗;SOFA: 序贯性器官功能衰竭评估。

图 1 发病时医院病房显示:83% 的患者在 ICU 住院,9.7% 的患者在内科病房住院,3.6% 的患者在外科病房住院,1.7% 在急诊科住院。

表 1 显示了感染开始后 30 天的幸存者和非幸存者的单变量分析比较。报告了幸存者与非幸存者之间的年龄差异(53.9±17.4 Vs 63.8±15.9 岁,P <0.001),男性(81.1%Vs 64.7%,P = 0.009),心力衰竭(8.1%Vs 23.7%,P = 0.003),Charlson 合并症指数(3.8±3.5 Vs 6.4±3.9 分,P = 0.004),转入 ICU 的患者(9.5%vs 16.9%,P = 0.001),感染性休克(41.9%vs 70.5%,P<0.001),感染开始时的 SAPS II(35.7±14.1 Vs 46.6±15.3,P<0.001)和感染开始时的 qSOFA(1.5±0.9 Vs 2.1±1,P = 0.003)。

如表 2 所示,Cox 回归分析对 MDR-AB BSI 中与 14 天死亡率相关的因素的分析显示,感染性休克 (HR 10.79,CI 95% 1.12-141,P = 0.04) 和 Charlson 合并症指数﹥3(HR 1.44,CI 95% 1.04-2,P = 0.02) 与死亡相关,而充分的感染源控制 (HR 0.22,CI 95% 0.01-0.42,P = 0.01) 和联合治疗 (HR 0.36,CI95%  0.01-0.89,P = 0.03) 与生存率相关。相反,Cox 回归分析显示感染性休克 (HR 1.54,CI 95%  1.04-2.27,P = 0.03),既往手术 (HR 1.63,CI 95%  1.16-2.29,P = 0.005),以及含氨基糖苷类药物的方案 (HR 2.57,CI 95%  1.33-4.94,P = 0.005) 与死亡有关,而含多粘菌素方案 (HR 0.41,CI 95%  0.27-0.63,P<0.001) 与 30 天生存率有关。

表 3 所示了比较感染性休克或非继发于 MDR-AB 感染的单因素分析。与没有感染性休克的患者相比,感染性休克的患者既往手术(33.3%Vs 15.4%,P = 0.001),肺炎(61%Vs 42.3%,P = 0.003),腹腔内感染(6.8%Vs 0,P = 0.005),机械通气(88.5%Vs 59.3%,P<0.001),CRRT(16.4%Vs 0.9%,P = 0.003),感染源控制充分(47.5%Vs 19.2%,P<0.001),类固醇治疗(48%Vs 29.8%,P = 0.004)的发生频率更高。原发性菌血症在无感染性休克患者中发生率较高 (50%Vs25.9%,P<0.001)。最后,感染性休克患者 30 天死亡率为 82.5%(P<0.001)。

有关感染性休克发展相关危险因素的 Logistic 回归分析所示:既往手术 (OR 33.9 CI 95% 4.86-236.82,P<0.001),CRRT(OR 15.4,CI 95%  3.77-63.09,P<0.001),感染源未控制 (OR 4.21,CI 95% 1.06-16.7,P = 0.04),肺炎 (OR 5.29,CI 95% 1.35-20.59,P = 0.016) 与 MDR-AB 株引起的 BSI 相关性感染性休克风险增高独立相关。

表 5 在总体人口中作为最终治疗的抗生素方案。

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SD:标准差。

在研究期间,使用最多的抗生素常用的抗菌剂量如下: 多粘菌素负荷剂量为 900 万国际单位,随后每 12 小时 450 万国际单位;替加环素,负荷剂量为 150-200 mg,随后每 12 小时 100 mg;庆大霉素,每 24 小时剂量为 5 mg / kg;利福平,剂量为 10 mg / kg /天;美罗培南,每次 2 g 或 1.5 克(每 6 小时或 8 小时); 磷霉素为 12-24 克/天,每 6-8 小时给药一次;阿米西林/舒巴坦每 6 小时用 3 g; 甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 15-20 mg / kg /天,每 6 小时一次; 万古霉素 40 mg / kg /天,每 12 小时一次。

表 5 所示在全部人群中使用的最终治疗中抗生素方案的特征。46(16.3%)位患者选择单药治疗;133 名(47.3%)患者使用了联合两种抗生素。231 名(82.2%)患者使用含多粘菌素的治疗方案,194(69%)名患者使用含碳青霉烯的治疗方案。多粘菌素用作单药治疗方案 40 例。 联合用药主要是碳青霉烯(占案例的 73.5%)和替加环素(占案例的 34.5%)。单用粘菌素或联用粘菌素治疗 30 天死亡率无明显差异 (15 例 [37.5%]Vs131 例 [68.5%],P = 0.06)。应用粘菌素雾化吸入治疗 28 例 (9.9%),最初确定治疗的时间为 4.4±1.2 天。表 6 所示单药治疗和联合治疗的患者特征之间的比较。高龄 (67.7~15.2Vs59.9~16.8 岁,P = 0.004) 和 2 例并发症 (54.3%Vs21.2%,P = 0.001) 在单药治疗的患者中更常见,相反,对感染有充分的来源控制 (42.1%Vs10.9%,P<0.001),转入 ICU(33%Vs19.5%,P = 0.004),感染时 SAPSII 较高 (44.7±15.1Vs39.17.8,P = 0.02 在联合治疗的患者中更常见。最后,统计学上有显著差异的是 14 天的死亡率 (P<0.001),而不是 30 天的死亡率。图 2 中所示单药治疗组 (71.7%)、联合治疗组 (74.04%)、双药联合治疗组 (70.6%)、三药联合治疗组 (78.3%)、四药联合治疗组 (68.7%)、含粘菌素组 (70.9%) 和含碳青霉烯类药物组 (73.1%) 的 30 天死亡率。

最后,图 3 所示采用单药治疗或联合治疗的患者 14 天和 30 天生存率的 Kaplan-Meier 分析。

表 6 单药治疗或联合治疗的患者之间的比较。

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OR:比值比;SD:标准偏差;COPD:慢性阻塞性肺疾病; SOT / HSCT:实体器官移植/造血干细胞移植;ICU:重症监护室;CVC:中心静脉导管; SSTI:皮肤和软组织感染;NIV:无创通气; CRRT:连续性肾脏替代治疗;ECMO:体外膜氧合;MDR:多重耐药;PCT:降钙素原;CRP:c 反应蛋白;SAPS:简化的急性生理学评分;SOFA:序贯性器官衰竭评估

图 2 总体人群中的 30 天死亡率和最终治疗的抗生素治疗方案。

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图 3 Kaplan-Meier 曲线显示,接受单一疗法 (绿线*) 或联合疗法 (蓝线* *) 治疗的患者,14 天生存期 (a) 和 30 天生存期 (b)。

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讨论

在本研究中,我们观察到 14 天 (61.2%) 和 30 天 (73.6%) 的死亡率非常高,大多数患者发生败血性休克 (62.9%),死亡率非常高 (82.5%)。与鲍曼不动杆菌感染相关的高死亡率在血液系统恶性肿瘤患者中首先报道。之后,Freire 等评估了由 MDR-AB 引起的 BSI 癌症患者的死亡率,其 7 天和 30 天死亡率分别为 71.7% 和 83.7%。最近的研究证实了这些数据,感染性休克患者的死亡率超过 90%。此外,我们的数据表明,尽管现在内科和外科病房中甚至更常见,但 MDR-AB BSI 仍然是特殊的 ICU 获得性感染,。

在研究人群已经研究了影响 14 天和 30 天结果的危险因素。如先前在文献中报道的那样,这些数据证实了合并症和败血性休克在 30 天高死亡率中的重要性。既往手术与 30 天的死亡率有关,而感染源充分控制与 14 天生存率相关。这些观察结果强调了感染源充分控制的作用,特别是在复杂的腹部外科手术患者中。

本文研究了不同抗生素组合治疗 MDR-AB 所致重症感染的疗效,并探讨了雾化多粘菌素辅助治疗重症肺炎的作用。在一项随机临床试验中,利福平与多粘菌素的联合应用并没有降低 32 名 MDR-AB 感染患者的死亡率。进一步的体外研究探索了某些药物组合的协同作用,特别是多粘菌素加碳青霉烯用于治疗 MDR-AB 感染,表明这种组合具有较高的体外协同作用优势。

碳青霉烯类加粘菌素的组合似乎是治疗 MDR-AB 感染的首选方法,即使在我们的研究人群中也是如此。Paul 等报告了一项随机对照试验的数据,该试验比较了单独的多粘菌素与多粘菌素加美罗培南在治疗对碳青霉烯耐药的革兰氏阴性细菌引起的严重感染中的作用。作者得出的结论是,联合治疗并不比单药治疗有效,并且在多粘菌素中添加美罗培南治疗不能改善严重 MDR-AB 感染的临床失败率。Dickstein 等对不动杆菌感染的患者进行了亚组分析,并报道与多粘菌素-美罗培南联合治疗相比,多粘菌素单药治疗具有更好的预后。

需要强调的是,比较单一疗法(主要是多粘菌素)与联合疗法对鲍曼不动杆菌感染的疗效的研究包括一系列不同的严重感染,如呼吸机相关性肺炎,但并不总是与菌血症有关。在此基础上,我们的研究证实,MDR-AB 疗法的比较研究应包括菌血症患者。在我们的研究人群中,联合治疗与 14 天生存率较高相关,但与单药治疗相比,与 30 天生存率无显著差异(见图 3)。然而,所有接受单药治疗的患者(1 例除外)均在诊断为 BSI 的前 14 天死亡(见表 4)。败血症和感染性休克与一系列致命的连锁反应相关,即使通过适当的初始抗菌治疗也不太可能中断。

此外,我们的大多数患者病情很重,如果没有足够的微量抗生素治疗,他们可能无法幸免于感染。尽管多粘菌素的使用和 30 天存活之间存在相关联系,基于最近的观察,EUCAST 建议,采用自动化 Etest 系统,大约 50% 的鲍曼不动杆菌对多粘菌素的潜在虚假敏感性。因此,在我们的研究人群和已发表的研究中观察到的非常高的死亡率也可能归因于多粘菌素的虚假敏感性导致医师对于多粘菌素的治疗方案过于自信。

最后,在我们的研究人群中观察到的数据显示含氨基糖苷类药物的方案与 30 天死亡率之间存在关联。一个可能的解释应该是,在相当比例的患者 (54%),特别是败血症患者 (61%),肺炎是报告的主要感染源。正如上文所报道的,重症肺炎仍然是一种难以治疗的感染,考虑到氨基糖苷类药物的肺通透性差,这些药物对于 MDR-AB 型肺炎应该避免使用。

我们的研究也存在一定的局限性。首先,研究的观察性给分析带来了内在的局限性。其次,由 MDR-AB 菌株引起的 BSI 的总发病率在所涉及的中心是非常不均匀的。最后除少数情况外,未常规评估这些菌株的潜在耐药机制,也没有进行体外增效组合。考虑到 91 例 (32.3%) 患者曾接受类似抗生素方案的 MDR 感染治疗,因此避免了对抗生素方案体外活性的进一步分析。此外,在 10% 的菌株中观察到两种或两种以上药物具有体外抗 MDR-AB 活性的抗生素方案。来自意大利著名医院的实际临床经验为临床医生提供了有关处理这种难以治疗的感染的有用建议。

总之,考虑到败血性休克的高发率和与此感染相关的死亡率,由 MDR-AB 株引起的 BSI 对医生来说是一个挑战。我们的数据显示了在这种感染情况下的独特临床特征和使用不同的抗生素方案(多粘菌素起主要作用)。缺乏科学数据也许可以解释为什么在这些患者中观察到很高的死亡率。

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编辑: 高薇

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