一、病例介绍：
患者，金某某，男性，47 岁，因「反复肝功能异常 8 个月」来院就诊，患者 8 个月前在当地医院体检发现肝功能异常，当时查肝功能 ALT 103U/L，AST 58U/L，乙肝三系 HBsAg+，HBeAg+，HBcAb+，HBV-DNA 2.6*10^8 IU/ml。患者自觉无不适，口服「复方甘草酸苷片，护肝片」等药物护肝降酶治疗，定期复查肝功能反复异常。1 周前来我院查肝功能 ALT 317U/L，AST 122U/L，ALP，GGT，TBil，ALB 等无异常，HBV-DNA 1.7*10^8 IU/ml（浙江艾康医学检验检测下限 20IU），乙肝三系定量 HBsAg49026.57，HBeAg 1652.76，HBcAb 10.68。
既往有乙肝表面抗原阳性病史 10 余年，诊断「先天性右肾萎缩」10 余年，否认高血压，糖尿病，心肺疾病等病史；否认长期饮酒史，否认药物嗜好史；母亲及 1 兄有「慢性乙型肝炎」病史，均接受恩替卡韦抗病毒治疗。
查体：神清，精神可，皮肤巩膜无黄染，心肺听诊无殊，腹软，肝脾未扪及。
诊断考虑：HBeAg 阳性慢性乙型病毒性肝炎 先天性右肾萎缩
进一步检查：泌尿系 B 超：肾脏大小：左肾大小 109*53 mm，右肾大小：62*36 mm 上腹部 MR：肝 S4 结节，考虑囊肿可能，附见：右肾体积小。
治疗方案：恩替卡韦分散片 1 片 qd 抗病毒，复方甘草酸苷降酶等治疗，治疗到 24 周，患者 HBV-DNA2.5*10^3，较前下降不明显，结合患者意愿，改用丙酚替诺福韦（TAF）治疗，患者丙酚替诺福韦（TAF）后 2 月，HBV-DNA 降至不可测水平（浙江艾康医学检验 检测下限 20IU），疗效满意，后续治疗效果待进一步观察。
治疗过程中患者相关检查结果
基线 | 4 周 | 8 周 | 12 周 | 24 周 | 28 周 | 32 周 | |
ALT | 317 | 97 | 71 | 47 | 45 | 36 | 31 |
AST | 122 | 53 | 44 | 31 | 31 | 29 | 33 |
HBsAg | 49027 | 42098 | 36547 | 25220 | 26136 | 19784 | 10042 |
HBeAg | 1653 | 1568 | 1432 | 1268 | 973 | 538 | 219 |
HBV-DNA | 1.7*10^8 | 1.3*10^5 | 2.1*10^4 | 3.6*10^3 | 2.5*10^3 | 207 | <20 |
注：患者治疗到 24 周，HBV-DNA 下降进入平台期，较前下降不明显，结合患者意愿，停用 ETV，改服丙酚替诺福韦（TAF）治疗。治疗过程中肾功能指标均正常范围。
二、讨论：
HBV-DNA 是慢性乙肝患者疾病进展的关键因素之一，国内外指南均强调抗病毒治疗的重要作用。拉米夫定 4006 研究告诉我们长期抗病毒治疗能显著降低肝病进展及 HCC 的发生风险，LAM 治疗 3 年，显著降低 HCC 发生风险 (HR = 0.49 ， P = 0.047)1。HBV DNA 水平越高 HCC 发生风险越高，治疗期间 HBV 持续低水平复制增加 HCC 的发生风险 2,3。
指南推荐选用高耐药基因屏障药物作为一线抗乙肝病毒药物，ETV、TDF、TAF 以其高耐药屏障被指南所推荐。但高耐药屏障并不代表高病毒学应答率，中国 CHB 患者经 ETV 治疗 48 周的病毒学应答率 64%4。恩替卡韦 080 研究得出结论：获得病毒学应答患者肝病进展及 HCC 发生风险显著低于未获得病毒学应答的患者 ，ETV 治疗组：2.3% vs 3.9% (HR 0.03 ,95% CI 0.009-0.113)，LAM/ADV/LdT 治疗组：2.5% vs 4.4% (HR 0.05 ,95% CI 0.022-0.105)5。所以应对病毒学应答不完全的患者及时作出处理。2017 EASL 指南：对于治疗 48 周仍部分病毒学应答的患者，应考虑 48 周的 HBV DNA 水平和 HBV DNA 下降的动力学，HBV DNA 仍在下降的患者可能可以继续原方案治疗。HBV DNA 进入平台期的患者可以换用或加用 TDF/TAF。
我们此例患者在 ETV 治疗 24 周时，未出现完全病毒学应答，根据国内外指南可继续治疗到 48 周再评估 ，但此例患者有着较高的降病毒心理预期，要求调整抗病毒治疗方案，通常 ETV 应答不佳，可考虑加用或换用 TDF/TAF，但此例患者存在先天性右肾萎缩，虽治疗过程中监测各项肾功能指标均无明显异常，但 TDF 应用仍存在较高肾损害潜在风险 ，恰逢丙酚替诺福韦（TAF）上市，我们选择了换用丙酚替诺福韦（TAF）治疗，治疗 8 周时病毒量降至不可测水平（HBV DNA<20IU/ML），疗效满意。后期治疗效果待进一步观察。
参考文献：
1. Liaw YF, Sung JJY,Chow WC,et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351: 1521-31
2.Chen CJ, Yang HI, Su J, et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA. 2006 Jan 4;295(1):65-73.
3.Kim JH, Sinn DH, Kang W et al. Low-level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment. Hepatology. 2016 Nov 5
4. Hou JL, Jia JD, Wei L et al. Efficacy and safety of entecavir treatment in a heterogeneous CHB population from a 『real-world』 clinical practice setting in China. J Viral Hepat. 2013 Nov;20(11):811-20.
5. Jinlin Hou, Wei Zhao, Yuming Wang, et al. Randomized study of the relationship between virologic responses to entecavir or other HBV nucleos(t)ide analogues and long-term clinical outcomes in chinese patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatol Int. 2018,12 (2):S341-S342. HBV-C48.
