富马酸丙酚替诺福韦治疗恩替卡韦耐药突变患者一例的思考总结

一、病例介绍

患者夏某男性，21 岁，2009 年体检时发现乙肝表面抗原阳性。2010 年检查：HBV-DNA 4.76E+08IU/ML（国产达安，检测下限 100IU/ml，以下检测均使用同一试剂），肝功能：TBIL 正常，ALT167U/L， B 超：肝脏呈炎症样改变。影像学检查未发现肝硬化，诊断慢性活动性肝炎，当时积极给与阿德福韦酯片（ADV）10 mg 每日 1 次，抗病毒治疗。此后常规随访，病毒缓慢下降，至 2013 年 5 月降至最低 1.47E+03 IU/ML，检查未发现 ADV 耐药，遂加用恩替卡韦（ETV）分散片 0.5 mg 每日一次治疗，病毒逐渐降至检测下限<5.0E+02 IU/ML。因患者 10 岁时有肾病史，于 2013 年 11 月查尿蛋白 2+，血肌酐 105 μmol/L. 停服 ADV，改用 ETV 0.5 mg 单药治疗，当时病毒载量低于检测下限。2018 年 10 月患者门诊随访时发现病毒载量又上升为 7.08E+03 IU/ML，测 ETV 耐药：184 野生/突变，180，204 突变，增加 ETV 剂量至 1 mg/日，病毒量仍持续增加，肾功能未见明显好转。2019 年 1 月 12 日再次我科门诊随访，未诉不适，无肝病面容，心肺听诊无异常，肝脾助下未及，肝区无叩击痛，双下肢无水肿。给于 B 超检查：肝胆胰脾双肾未见异常。诊断慢性活动性肝炎。复查 HBV-DNA 8.50E+04IU/ML，当天改用富马酸丙酚替诺福韦（TAF）病毒治疗， 3 月后 HBV-DNA 迅速降至不可测，肾功能好转。随访至今。

2 个月检查：肝功能，乙肝五项，HBVDNA， B 超等 (HBV DNA 指标见图 1。

备注：HBV DNA 检查为国产达安，检测下限 100IU/ml)

图 1：患者乙肝病毒定量（HBV DNA）的变化情况

图 2：患者肌酐 尿蛋白的变化

二、诊疗思路分析

患者男性，10 岁有肾病史。有乙肝家族史，八年前明确诊断为乙肝，积极抗病毒治疗，从 ADV, 再到 ADV+ETV,ETV 剂量加倍，患者 HBV DNA 下降并不容易，联合用药 HBV DNA 正常，因患者在 ETV 控制的情况有过肾病史，肌酐升高，尿蛋白 2+，停 ADV，改 ETV 1 mg 每日一次。因为出现耐药病毒量再次上升，即使增加 ETV 剂量仍不能有效抑制病毒。此时，应换不同种类的核苷酸类药物，肾功能损害。同时考虑到患者病毒很难下降，最终选择强效抗病毒药物 TAF。考虑以下因素：1.TAF 能够更大程度的进入到肝细胞内，细胞内 TFV 浓度比 TDF 更高，猜测可能具有更强的抗病毒作用，尤其对于该患者。2. 患者 21 岁男性，很年轻抗病毒可能需要很长时间，既往有肾病史，更容易导致肾功能不全，在抗病毒时尽可能减少药物副作用，保护其他器官不受损害。TDF 长期使用会造成骨肾损害，因此也不推荐用于该患者。

三、治疗体会

对于该患者有如下体会：1.TAF 抗病毒疗效强，病毒下降速度快：该患者多次使用核苷酸类药物或联合治疗，抗病毒下降缓慢，改用 TAF 后 3 个月患者病毒迅速降至不可测。2. 出现耐药后即使换另外一种药物：ETV 出现耐药后增加剂量仍不能抑制病毒，此时应该及时更换另外一种抗病毒药物，耐药的情况下增加剂量不是最佳选择。3. 换用 TAF 后 3 月血肌酐恢复正常，尿蛋白阴性，肾功能恢复。4. 可以看出，尽管二线抗病毒药物价格便宜，但是抗病毒效果上明显不如目前指南推荐的一线核苷酸类药物，反而有增加耐药、带来药物副作用的风险，建议乙型肝炎患者首先一线核苷酸类药物。5. 患者长期抗病毒疗效和安全性，都是治疗选择药物时需要考虑的重要因素。