富马酸丙酚替诺福韦治疗恩替卡韦耐药突变患者一例的思考总结

2019-12-09 14:43 来源:丁香园 作者:徐贞秋
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一、病例介绍

患者夏某男性,21 岁,2009 年体检时发现乙肝表面抗原阳性。2010 年检查:HBV-DNA 4.76E+08IU/ML(国产达安,检测下限 100IU/ml,以下检测均使用同一试剂),肝功能:TBIL 正常,ALT167U/L, B 超:肝脏呈炎症样改变。影像学检查未发现肝硬化,诊断慢性活动性肝炎,当时积极给与阿德福韦酯片(ADV)10 mg 每日 1 次,抗病毒治疗。此后常规随访,病毒缓慢下降,至 2013 年 5 月降至最低 1.47E+03 IU/ML,检查未发现 ADV 耐药,遂加用恩替卡韦(ETV)分散片 0.5 mg 每日一次治疗,病毒逐渐降至检测下限<5.0E+02 IU/ML。因患者 10 岁时有肾病史,于 2013 年 11 月查尿蛋白 2+,血肌酐 105 μmol/L. 停服 ADV,改用 ETV 0.5 mg 单药治疗,当时病毒载量低于检测下限。2018 年 10 月患者门诊随访时发现病毒载量又上升为 7.08E+03 IU/ML,测 ETV 耐药:184 野生/突变,180,204 突变,增加 ETV 剂量至 1 mg/日,病毒量仍持续增加,肾功能未见明显好转。2019 年 1 月 12 日再次我科门诊随访,未诉不适,无肝病面容,心肺听诊无异常,肝脾助下未及,肝区无叩击痛,双下肢无水肿。给于 B 超检查:肝胆胰脾双肾未见异常。诊断慢性活动性肝炎。复查 HBV-DNA 8.50E+04IU/ML,当天改用富马酸丙酚替诺福韦(TAF)病毒治疗, 3 月后 HBV-DNA 迅速降至不可测,肾功能好转。随访至今。

2 个月检查:肝功能,乙肝五项,HBVDNA, B 超等 (HBV DNA 指标见图 1。

备注:HBV DNA 检查为国产达安,检测下限 100IU/ml)

时间

HBV DNA IU/ML,

耐药位点

药品

2010.09.24

4.76E+08


ADV

2010.10.09

1.44E+05


ADV

2011.02.27

1.03E+05


ADV

2011.03.28

1.56E+04


ADV

2011.11.14

5.24E+03


ADV

2011.12.19

8.93E+03


ADV

2012.03.12

6.81E+03


ADV

2012.04.08

2.10E+03

ADV

2013.05.19

1.47E+03


ADV+ETV

2013.7.21

1.00E+03


ADV+ETV

2013.8.30

7.41E+02


ADV+ETV

2013.11.03

<5.0E+02


ETV

2015.01.01

<5.0E+02


ETV

2015.04.05

<5.0E+02


ETV

2018.06.23

<2.0E+02


ETV

2018.10.13

7.08E+03

184 野生/突变,180,204 突变

ETV1 mg

2018.12.09

6.32E+04


ETV 1 mg

2019.1.12

8.50E+04


TAF

2019.4.28

<100


TAF

2019.7.28

<100


TAF

图 1:患者乙肝病毒定量(HBV DNA)的变化情况

图 2:患者肌酐 尿蛋白的变化

时间

药品

尿蛋白

肌酐

(正常值 97umol/L)

2011.11.14

ADV

+

70

2013.8.30

ADV+ETV

2+

105

2015.01.01

ETV

2+

104

2018.10.13

ETV

2+

103

2018.12.09

ETV1 mg

2+

104

2019.01.12

TAF

2+

104

2019.7.28

TAF

-

96

二、诊疗思路分析

患者男性,10 岁有肾病史。有乙肝家族史,八年前明确诊断为乙肝,积极抗病毒治疗,从 ADV, 再到 ADV+ETV,ETV 剂量加倍,患者 HBV DNA 下降并不容易,联合用药 HBV DNA 正常,因患者在 ETV 控制的情况有过肾病史,肌酐升高,尿蛋白 2+,停 ADV,改 ETV 1 mg 每日一次。因为出现耐药病毒量再次上升,即使增加 ETV 剂量仍不能有效抑制病毒。此时,应换不同种类的核苷酸类药物,肾功能损害。同时考虑到患者病毒很难下降,最终选择强效抗病毒药物 TAF。考虑以下因素:1.TAF 能够更大程度的进入到肝细胞内,细胞内 TFV 浓度比 TDF 更高,猜测可能具有更强的抗病毒作用,尤其对于该患者。2. 患者 21 岁男性,很年轻抗病毒可能需要很长时间,既往有肾病史,更容易导致肾功能不全,在抗病毒时尽可能减少药物副作用,保护其他器官不受损害。TDF 长期使用会造成骨肾损害,因此也不推荐用于该患者。

三、治疗体会

对于该患者有如下体会:1.TAF 抗病毒疗效强,病毒下降速度快:该患者多次使用核苷酸类药物或联合治疗,抗病毒下降缓慢,改用 TAF 后 3 个月患者病毒迅速降至不可测。2. 出现耐药后即使换另外一种药物:ETV 出现耐药后增加剂量仍不能抑制病毒,此时应该及时更换另外一种抗病毒药物,耐药的情况下增加剂量不是最佳选择。3. 换用 TAF 后 3 月血肌酐恢复正常,尿蛋白阴性,肾功能恢复。4. 可以看出,尽管二线抗病毒药物价格便宜,但是抗病毒效果上明显不如目前指南推荐的一线核苷酸类药物,反而有增加耐药、带来药物副作用的风险,建议乙型肝炎患者首先一线核苷酸类药物。5. 患者长期抗病毒疗效和安全性,都是治疗选择药物时需要考虑的重要因素。

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编辑: 郑恺迪

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