范可尼综合征及低磷骨软化症换用丙酚替诺福韦治疗 1 例

2019-12-19 14:25 来源:丁香园 作者:徐婵媛
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一、病例介绍

患者男,63 岁,因「反复双髋部疼痛 1 年余」于 2018 年 9 月 10 日入院,患者 1 年余前无外伤情况下开始出现双髋部疼痛,右髋明显,起初为隐痛,髋关节活动受限不明显,无关节红肿、无发热畏寒、无肢体麻木等症状,2 月前患者自觉症状加重,遂至外院就诊,经 X 线片提示右侧股骨头缺血性坏死,因症状较轻,患者自行外敷药膏症状偶可缓解,但未进一步就诊治疗。右髋疼痛症状加重,并关节活动度受限,活动后疼痛加重,外院予以抗炎止痛、调节骨代谢等处理,效果不理想,为求进一步治疗,来我院骨科门诊就诊,门诊拟「右侧股骨头坏死收入骨关节科。入院见:神清,精神可,双髋疼痛,右侧为重,步行困难,至我科门诊寻求会诊时为轮椅助行,无头痛头晕,无胸闷心悸等不适,纳眠可,二便调。乙型肝炎病史 10 余年,服用拉米夫定(贺普丁)2 年,治疗后复查乙肝 DNA 转阴,在医生指导下停药,7 年前患者复查乙肝 DNA 定量升高,出现病毒反跳,曾服恩替卡韦抗病毒治疗数月,效果不佳,诉行抗病毒药物耐药分析提示 ETV 耐药或中敏,ADV 敏感,再次服用贺普丁 100 mg po qd 联合阿德福韦酯 10 mg po qd 至今。约 4 年前出现蛋白尿,肾功能异常,未遵当地肾病医生医嘱,抗病毒药物未于减量口服。否认高血压、糖尿病、冠心病等内科病史。否认结核等他传染病病史。否认手术及外伤、输血史。入院查体:T 36.2℃;P 79 次/份;R 20 次/份;BP 133/89 mmHg;神清、精神可,心肺听诊 (一),腹软,无明显触痛,双下肢不肿,足底叩击痛 (一)。脊柱生理曲度变直,活动度正常。双髋无明显肿胀,肤温不高,肤色正常,右侧侧腹股沟中点压痛 (+),纵轴叩击痛 (-),右侧 4 字试验 (+),右下肢肌肉轻度萎缩,右髖活动度: 屈曲约 80 度,后伸约 5 度,外展约 20 度,内收约 5 度,内旋约 5 度,外旋约 10 度;左部无明显压痛,活动度可,双下肢肌力、肌张力正常,病理征未引出,生理反射存在,肢端血运感觉良好。

二、入院检查结果

骨代谢:β胶原降解产物 (β-CTX)0.88ng/ml,I 型前胶原氨基端肽 (P1NP)82.49ng/m1;磷 (P):0.49mmol/L;乙肝 HBV DNA 定量<100 IU/ml(达安,检测下限 100IU/ml,以下检测均使用同一试剂)。超敏肌钙蛋白 T(TnT):0.015 μg/L;降钙素原检测:0.06ng/ml;生化 34 项: 肌酐 (Cr):173μmolL,总二氧化碳(TCO2):20.2 mmol/L,氯离子 (C1-):111.5 mmol/L;总胆汁酸 (TBA):12.5μmol,碱性磷酸酶 (ALP):222U/L,总蛋白 (TP):64.3 g/L,亮氨酸氨基肽酶 (LAP):18U/L;钾离子 (K+):3.41 mmo/L,肌酸激酶同工酶 (CKMB):25.9U/L,总胆固醇(TC)3.13 mmo/L;尿酸(UA):135μmoL,尿常规: 尿葡萄糖 (干化学)3+,尿蛋白质 (干化学)2+,尿潜血 (干化学 1+;血沉、凝血 4 项、纤溶 2 项、BNP 未见明显异常。输血 8 项: 乙肝核心抗体 (HBCAb) 阳性 (+),乙肝 e 抗原 (HBeAg) 弱阳性 (±),乙肝表面抗原 (HBsAg) 阳性 (+);多种肿瘤标志物(-),类风湿筛查(-),血管炎筛查(-);腹部彩超: 肝脏、胆囊、胰腺、脾脏未见明显异常声像。心脏彩超: 主动脉瓣少量返流二尖瓣少量返流三尖瓣少量返流。泌尿系彩超: 前列腺不大,内部回声欠均匀。双肾、膀胱未见明显异常。DR: 腰椎退行性变,未除外 L5/S1 椎间盘突出或膨出,建议 CT 检查。骨盆及双髋关节退行性变。骨密度:腰椎 L1-L4 椎体扫描显示,T-score 值为-3.3;左髋部扫描显示左股骨颈,T-score 值为-3.0;股骨结构分析显示左股骨颈、粗隆间及股骨干屈曲应力比值 (BR) 分别 50.9、13.0、4.3(正常<10)。根据 WHO 关于骨质疏松的评判标准,提示骨质疏松。股骨结构分析显示左股骨颈、粗隆间届曲应力强度下降。心电图: 窦性心动过缓。结合本院髋关节 MR 平扫 (2018-9-1),PET/CT 检查示:1、躯干及下肢诸骨骨质疏松;脊柱退行性变;右侧第 2-7 肋、左侧第 5-7 肋、右侧耻骨下支多处陈旧性骨折;双侧股骨头、颈,双侧髋臼、左侧胫骨远端内侧份、左侧距骨前份、右侧跟骨结节多处骨质轻度硬化,局部代谢略-轻度增高,考虑多处轻微骨折所致;上述改变,需考虑全身多处应力性骨折 (衰竭骨折),建议结合全身骨 ECT 扫描并请结合临床全面评估。

三、诊疗经过

上述辅助检查结果示:患者尿糖阳性 (血糖水平正常),尿蛋白阳性,血钾、血磷、尿酸下降;氯离子、血碱性磷酸酶升高,由于条件限制尿氨基酸未能检测,上述检查均提示肾小管近端受损,排除血液系统疾病和其他恶性肿瘤所导致的肾损害,乏力,骨关节损害肾功能异常,且该患者无遗传病相关家族史,故考虑诊断范可尼综合征并低磷性骨软化症。考虑患者日前 e 抗原仍未阴转,需长期服药,基于药物安全性,予停用目前抗病毒药物拉米夫定及阿德福布酯,换用二代药物替诺福韦艾拉酚胺 TAF 继续抗乙肝病毒,予镇痛、抗骨质疏松治疗,骨化三醇 0.25ug bid、碳酸钙 D3 600 mg·dˉ1,自备多维元素片 1 片/d,并口服阿仑膦酸钠片、枸缘酸钾对症治疗,停用阿德福韦酯后患者血磷逐渐上升,一般情况可,患者要求暂缓行髋关节手术,予带药出院,出院后当地门诊定期复诊,4 周后患者双髋关节疼痛明显缓解,8 周后可自行下床行走,血钾正常、血磷较前上升,24 周后复查离子恢复正常、疼痛症状基本缓解,可正常行走、上下楼梯。在治疗后,症状消失、多数指标好转,也能支持 ADV 相关范可尼综合征的诊断。随访中患者指标对比

检测时间

K

(mmol/L)

Ca

(mmol/L)

P

(mmol/L)

Cl

(mmol/L)

ALP

(U/L)

Cr

(μmol/L)

尿酸

尿蛋白

停药前

3.41

2.18

0.49

112.6

222

173

135

2+

停药 1 周

3.52

2.20

0.6

111.5

245

164

156

1+

停药 2 月

3.68

2.30

0.8

-

150

178

227

-

停药 6 月

3.82

2.36

0.92

-

120

202

256

-

图 1

患者已随访近 1 年,病情平稳未现反复。

四、诊疗体会总结

多项研究结果显示,对发生核苷类似物耐药的患者,加用核苷酸类似物是控制 HBV DNA 复制的最有效办法。而在我国,由于二代药物富马酸丙酚替诺福韦在基层医院及不发达地区尚未广泛用于临床治疗慢性乙型肝炎,阿德福韦酯 (ADV) 就成为广泛用于治疗核苷类似物耐药患者的药物。另外,ADV 价格相对低廉,仍将其作为慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化初治患者的初治用药,使得 ADV 应用更为广泛。

1. 该患者以双髋关节疼痛就诊,根据患者年龄、临床表现及骨扫描结果,易误诊为肿瘤骨转移、多发性骨髓瘤、老年性骨质疏松或骨关节病。本例入院检查结果未发现明显肿瘤征象。患者呈骨质疏松表现,伴有低磷血症,同时尿检示蛋白尿、肾性糖尿 (血糖正常) 及尿潜血阳性。给予停药、抗骨质疏松及补磷等治疗后,患者血磷上升,尿酸恢复正常,ALP 较前明显下降,骨痛症状好转,渐可恢复正常行走,最终诊断为阿德福韦酯引起的低磷骨软化症、获得性 Fanconi 综合征。

2. 本例患者在服用阿德福韦酯抗病毒治疗 5 年后出现骨关节疼痛,入院前曾就诊于多家医院,同时多次检查显示低血磷、低血钾、尿蛋白阳性,骨质代谢紊乱合并骨质疏松、骨折,尚未引起重视,仍续用药,说明对药物引起的 Fanconi 综合征认识不足。Fanconi 综合征是一种遗传性或获得性近端肾小管复合转运缺陷病。是由于近端肾小管损伤导致葡萄糖、氨基酸、尿酸盐、碳酸盐、磷酸盐等重吸收功能障碍,以致出现尿糖(血糖可正常)、氨基酸尿、高磷酸盐尿、低磷血症等,同时可能伴有肾小管酸中毒。从病因方面,可分为原发性及继发性两类,原发性 FS 在儿童中多见,继发性 FS 成人发病率高。继发性 FS 最常见的病因为药物相关性。成年人获得性范可尼综合征往往以骨质疏松为突出表现。

3. 阿德福韦酯导致尿磷排泄增多有 3 个特点:剂量依赖性、时间依赖性、可逆性,随着药量减少、停药及对症治疗后,症状将得到缓解。一旦进展为低血磷性骨软化症,应立即停用 ADV,同时,补充钙剂、骨化三醇、富含磷的多维元素片等,并摄入富含磷食物。文献报道此类患者服用阿德福韦酯抗病毒治疗的时间 5 年以上,多数临床症状较重,全身多处骨痛,影响行走及日常活动,严重影响患者的生活质量。因此,对于低血磷性骨软化症患者,在寻找病因时需考虑到外源性药物的因素。临床医师应充分了解阿德福韦酯药物不良反应并及时识别,对于使用阿德福韦酯出现低磷血症及骨软化患者,应及时采取停药或相关对症治疗等措施。此类患者常因骨痛、血尿、蛋白尿就诊,首诊科室常为骨科、肾内科及风湿科,故临床医师、药师、患者都应引起重视。

4. 本例患者还有肾功能异常的问题,长期服用阿德福韦酯的患者,应警惕阿德福韦酯相关性肾损害。HBV 感染后可引起肾小球损害,目前普遍认为是肾小管上皮细胞表面的抗 HBV 抗体与 HBV 结合,免疫复合物沉积造成肾小管损伤。有研究显示 HBV DNA 可以通过激活凋亡受体诱导肾小管上皮细胞凋亡,导致肾脏病变。另有研究认为其肾毒性的发生主要与肾小管阴离子转运蛋白-1(HOAT-1) 对药物具有较强的浓聚作用进而加重其对线粒体的毒性作用有关。有研究发现,HOAT-1 可以主动摄取阿德福韦酯等核苷酸类似物,使其在肾脏近曲小管的药物浓度明显升高,而高浓度的阿德福韦酯具有抑制细胞线粒体 DNA 合成的作用,从而导致近曲小管线粒体功能明显降低,进而影响肾小管的重吸收和分泌功能,临床表现有肾小管酸中毒、肾性低磷血症及骨质疏松、Fanconi 综合征、急性肾小管坏死等。因此,2015 年 APASL 指南也指出,所有患者在接受抗病毒治疗前,都应检测基线肾功能,长期使用阿德福韦酯的患者应至少每 3 个月监测肾功能、尿蛋白、尿糖、肾小管功能状况,同时应根据肌酐清除率调整剂量,计算肾小球滤过率 (eGFR),对于已有慢性肾功能不全的患者药物应减量。服用抗病毒药物后需要密切随访血电解质以及肾脏功能检查,预防 Fanconi 综合征或者其他代谢性骨病。本例患者停药后肾功能仍然异常,提示 ADV 所致肾损害并不是完全可逆的,故应在发现肾损伤时尽早停用 ADV。

5. 对于长期服用 ADV 的人群应重视发生低磷性骨软化症、范可尼综合征的可能,应定期监测电解质及尿常规,如出现骨痛(可有肌力下降)更应警惕,一旦诊断明确,及早停药并对症治疗,能显著改善患者预后。另外,在使用该药前,应向患者充分告知该药的相关不良反应,避免患者出现相关症状后盲目就诊,导致漏诊及延误诊治。针对此类患者,以及 TAF 的优势,我们对此例患者换用 TAF 的策略,经随访证实了我们的预测,TAF 对于肾脏、骨病、钙磷代谢影响更小,对于老年人等有潜在肾功能损伤风险的患者和已有相关基础疾病者更为友好,目前我们已有数例类似患者,换用 TAF 后肾功能或肾小管功能均有不同程度缓解或恢复,相信随着临床应用的增多,类似体会会更加的确切和丰富,最终为广大患者提供更加优质的医疗服务。

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编辑: 郑恺迪

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