一、 病例介绍
患者男性，39 岁，销售人员，因「发现乙肝表面抗原阳性 20 年余」于 2019 年 7 月 11 日来我院感染科门诊。患者 20 余年大学体检时发现乙肝表面抗原、e 抗原、c 抗体阳性（大三阳），肝功基本正常，HBV DNA 定量阳性，无乏力、纳差、腹胀等不适，腹部彩超提示肝内光点稍增粗，慢性胆囊炎，脾脏、胰腺未见异常，未进行抗病毒药物治疗，随后每半年至一年至当地医院门诊随访，转氨酶一直正常。2002 年患者开始出现转氨酶升高，ALT 波动在 63—231U/L，HBsAg(+)，HBeAg(+)，HBV DNA 定量波动在 10E7 IU/ml（检测试剂品牌不明）上下，当地医院先予拉米夫定（LMV）0.1 qd 抗病毒治疗，后出现病毒学突破，换用阿德福韦酯（ADV）10 mg qd 治疗，ADV 治疗一年 HBV DNA 仍可检测，考虑存在 ADV 疗效欠佳，予换用恩替卡韦（ETV）0.5 mg qn 治疗一年，HBV DNA 仍波动在 10E3 IU./ml 上下，于 2016 年开始 ETV（0.5 mg qn）联合 ADV 治疗（10 mg qd）抗病毒治疗，期间一直规律随访，HBV DNA 持续低于检测值下限（最低检测值下限，LLoD:500 copes/ml），但当地医院一直未检测血清肌酐、血清钙磷，2019 年 7 月患者感乏力、四肢酸痛，遂来我院门诊，查体： 体温 36.7℃，脉搏 62 次/分，呼吸 16 次/分，血压 121/81 mmHg，BMI 20.56 Kg/m2，神志清，精神可，应答切题。面色晦暗，全身皮肤巩膜未见黄染，肝掌（+），蜘蛛痣（+）。全身浅表淋巴结未扪及肿大。心肺未见异常。腹部平软，无压痛、反跳痛，肝肋下未及，剑突下未及，莫菲氏征阴性，脾肋下未及，肝、脾、双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。扑翼样震颤阴性。复查发现：ALT：63U/L，血清肌酐：88μmol/L，血清钙：2.37 mmol/L，血清磷：0.71mmol/L，HBV DNA 升高，达 1.43E6 IU/ml（罗氏，检测下限 20IU/ml），肝弹性 11.7Kpa，HBV 基因型：C 型，耐药基因检测：拉米夫定（LMV）耐药相关突变阳性（rtL180M 阳性、rtM204V 阳性），结果提示：检测出 LMV 耐药株，可能对 ETV 耐药，抗病毒治疗方案遂从 ETV 联合 ADV，调整为丙酚替诺福韦酯（TAF）单药抗病毒治疗，同时予「天晴甘平 0.15 tid」降低转氨酶治疗、「阿伦膦酸钠」纠正低磷血症及「碳酸钙、阿法骨化醇」补钙治疗。患者四肢酸痛不适逐渐改善，仍有轻微乏力症状，伴睡眠较差，于 2019 年 10 月返我院随访，复查提示：ALT:74U/L，HBV DNA 定量：1.57E2 IU/ml，HBsAg（+）、HBeAg(+)、HBeAb（-），血清肌酐、血清钙、血清磷、同型半胱氨酸均在正常范围，遂停用「阿伦膦酸钠」，继续予 TAF 抗病毒及降转氨酶治疗。
门诊诊断：病毒性肝炎（乙型）慢性（轻度）
二、 临床诊治过程
患者为青年男性，无饮酒、长期服药、接触工业毒物等其他慢性病史，有明确乙肝家族史及乙肝病史 20 余年，起病以来诉有乏力症状，查体发现慢性肝病体征（面色晦暗，肝掌、蜘蛛痣阳性），根据慢乙肝病史及门诊的实验室检查，当地医院明确诊断为「慢性乙肝」，结合患者有转氨酶反复波动，大三阳，病毒量明显升高，有抗 HBV 治疗指征，当地医院遂开始抗病毒治疗，初始选药为 LMV 0.1 qd，治疗近 2 年时出现病毒学突破现象，考虑 LMV 耐药，当地医院予以换用 ADV 治疗，治疗 1 年，HBV DNA 仍可测，考虑存在 ADV 疗效欠佳，遂改用 ADV 联合 ETV 治疗，治疗过程中 HBV DNA 逐渐可降低至最低检测值下限，患者一直规律随访，但当地医院未定期复查血清肌酐、血清钙磷等相关检查，患者逐渐出现乏力、四肢肌肉酸痛症状，为求进一步诊治来我院就诊。分析病情：患者服用药物复杂，病程中依次服用多种抗病毒药物治疗，而且服用 LAM 期间出现病毒学突破，当地医院仍选择换用 ADV，而非联合 ADV 治疗，致使患者出现 ADV 疗效欠佳而改用 ADV 联合 ETV 治疗，并且服用核苷（酸）类似物治疗期间未予检测血清肌酐、血清钙磷，在联合抗病毒治疗过程中，患者逐渐获得病毒学应答，但无法获得持续病毒学应答，并且逐渐出现乏力、四肢肌肉酸痛等 Fanconi（范科尼）综合征相关表现，实验室检测明确发现 LMV 耐药，对 ETV 中敏，考虑存在联合治疗后的疗效欠佳。结合患者有 LMV 耐药基础，对 ETV 中敏，且出现 Fanconi 综合征相关表现，遂将 ETV 联合 ADV 换为富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）治疗，另外，患者肝硬度检查明显升高，排除腹水、脂肪肝影响，考虑存在生化学突破，遂加用甘草甜素制剂控制肝细胞炎症，阻止肝纤维化进展；同时予补磷治疗。三个月后来院复查，血清磷降低至正常，HBV DNA 降至检测下限以下（达安试剂，检测下限＜100IU/ml），但 ALT 仍有轻度波动，治疗效果好。
三、专家点评
本例病例特点为（1）初始选择低耐药基因屏障药物且治疗过程中序贯多钟抗病毒药物。1999 年 9 月中国上市的 LMV 是第一个口服核苷（酸）类似物抗 HBV 药物，因具有强效抑制 HBV 复制、不良反应少、服用方面等有点而广泛被中国肝病科医生接受，但对于其耐药性高等认识当时普遍不足，本例患者自 2002 年在当地医院开始使用 LMV 抗病毒治疗，并在服用两三年之后出现病毒学突破，考虑已经存在 LMV 耐药，当地医院对于 LMV 耐药后的优化治疗方案选择不当，仅予序贯 ADV 治疗，后续服药过程中出现对 ADV 疗效欠佳，不但后续选择抗病毒治疗药物困难，而且很容易筛选出多重耐药株。虽然上述方案的选择有其历史局限性（当时 ETV、TDF、TAF 等强效、高耐药屏障药物尚未在国内上市，但也能反映出国内医生对疗效欠佳及耐药后优化方案的选择方面普遍认识不足；（2）服用 ADV 抗病毒治疗期间未定期检测血清钙磷，患者出现乏力、肌肉酸痛时才发现存在低磷血症。ADV 和 TDF 作为核苷酸类似物，其主要毒性是肾毒性和骨密度降低，长期服用主要影响肾近曲小管重吸收功能，因此，对于长期服用 ADV、TDF 的患者必须定期检测血清肌酐、血钙、血磷以及反应肾小管重吸收功能的其他相关检查。该患者因 LMV 耐药序贯服用 ADV 长期优化治疗，但一直未对上述指标进行检测。出现肌肉酸痛予停用 ADV，换用 TAF 后，低磷血症恢复，肌肉酸痛症状改善。提示我们，对于长期服用 ADV、TDF 的患者不但要定期检测肾功能、肾小球滤过率的改变，还要密切关注肾小管重吸收功能、血钙、血磷的变化，以便及早调整方案，防止出现严重并发症。（3）TAF 是新型替诺福韦靶向前体药物，较低剂量即可发挥强大的抗病毒作用，具有高耐药基因屏障及对其他核苷（酸）类似物耐药株仍然具有强效的抑制 HBV 复制的特点，且对肾脏、骨骼、钙磷代谢影响少，安全性高；此例患者存在多位点耐药，且出现低磷血症，换用 TAF 后，HBV 被强效抑制，并且患者低磷血症性骨病逐渐改善，显现出 TAF 在这些方面存在着强大的优势。
四、总结
鉴于患者有多药疗效欠佳、病毒学突破、多位点耐药及有低磷血症等特点，现有的核苷酸类似物中，可供选择的药物有限，TAF 具有强效、高耐药屏障，对 LMV、ADV 等多药耐药仍有效，且发生低磷血症等风险相对较低等优势，我们遂对此例患者采用换用 TAF 单药治疗的策略，并在随访中证实了我们的推测：TAF 抗 HBV 强效，且对多种核苷酸类似物经历，甚至多位点耐药的患者，仍然有效，同时对具有潜在肾功能损伤风险的患者也可获益。截止到今日，我们已经收集到较多有多种核苷酸类似物经历甚至发生多药耐药的病例服用 TAF 单药治疗仍然有效，且短期随访过程中，未发现不良反应及 TAF 疗效欠佳、耐药发生。随着临床病例的累积和治疗经验的丰富，我们会提供更多样的病例以飨读者。
