一、 病例介绍
患者王 XX, 1976 年出生，诊断：慢性乙型肝炎。
2008 年出现纳差乏力，HBsAg(+), HBeAg(+), HBcAb(+)，HBV DNA >1×108copy/ml（品牌不明）, ALT 345u/l 肝脏 B 超：肝弥漫性病变，诊断「慢性乙型肝炎」明确，给予 LAM 0.1 qd 抗病毒治疗，治疗期间，HBV DNA＜500 copy/ml（品牌不明），肝功能、AFP、彩超：均正常。2013.6 HBV DNA 154 IU/ml (罗氏，检测下限 20IU/ml，以下检测均使用同一试剂）。
2013.6 抗病毒方案更改为 LAM 0.1 qd+ ADV 10 mg qd 治疗，联合治疗 6 月（2013.12）复查，HBV DNA＜20 IU/ml。服药期间定期随访，疗效稳定。自 2017.4 开始出现 eGFR 持续下降：87（2017.4）-79（2017.8）-81（2018.1）ml/min/1.73m2。
2018.1 抗病毒方案更改为 ETV 0.5 mg qd 治疗，2018.7 复查 eGFR 89 ml/min/1.73m2，肾功能稍好转，2019.1 服用 ETV 1 年后复查，HBV DNA＜20 IU/ml，肝酶升高 ALT 43U/L，AST 110U/L（排除熬夜、脂肪肝等情况），eGFR 76 ml/min/1.73m2，Cys-C 1.29 mg/L。
2019.1 抗病毒方案更换为 TAF 25 mg qd 治疗，3 月后复查，HBV DNA＜20 IU/ml，肝功能恢复正常 ALT 16U/L，AST 15U/L，肾功能改善 eGFR 83 ml/min/1.73m2。2019.10 复查，肝酶维持正常水平，肾功能指标持续改善 eGFR 87 ml/min/1.73m2，病毒检测阴性。
附：治疗过程中患者 HBV DNA、HBsAg、HBeAg、肝肾功能变化列表。
LAM+ADV | ETV | TAF | ||||||
2013.12 | 2017.4 | 2017.8 | 2018.1 | 2018.7 | 2019.1 | 2019.4 | 2019.1 | |
HBV DNA（IU/ml） | ＜5.0E+02 (copy/ml) | ＜3.0E+02 | ＜3.0E+02 | ＜20 | ＜20 | ＜3.0E+02 | ＜20 | ＜20 |
HBsAg（IU/ml） | 2346 | 1676 | - | 1586 | 1409 | 1884 | 1612 | 1538 |
HBeAg(COI) | 45.5 | 2.88 | - | 2.85 | 1.55 | 1.49 | 1.61 | 1.7 |
谷丙转氨酶（U/L） | 27 | 14 | 26 | 18 | 34 | 43 | 16 | 21 |
谷草转氨酶（U/L） | 25 | 17 | 19 | 21 | 21 | 110 | 15 | 18 |
肌酐（μmol/L） | 98 | 100 | 108 | 105 | 98 | 109 | 101 | 97 |
胱抑素 C(mg/L) | 149 | 1.01 | 1.06 | - | - | 1.29 | 1.27 | 1.12 |
EGFR（ml/min/1.73㎡） | - | 87 | 79 | 81 | 89 | 76 | 83 | 87 |
二、 诊疗思路分析
1. 患者男性，诊断慢乙肝，持续抗病毒治疗，整个过程中病毒控制，但是药物副作用明显。
2. 患者在治疗过程中使用 ADV 出现肾脏损害，表现为 eGFR 进行性下降小于 90 ml/min/1.73m2，改用 ETV 治疗，肾脏改善不明显并且出现肝酶异常。
3. 考虑到 TAF 使用肾脏安全，并且有更好的 ALT 复常功能，给予 TAF 治疗后，肾功能和肝功能均获得了明显改善。
4. ETV 治疗期间肝酶异常，在排除其他因素以后，考虑可能与乙肝本身或药物代谢相关，患者使用 TAF 以后肝酶恢复正常。目前研究证实，TAF 相对于 TDF 有更好的 ALT 复常，而 ETV 目前没有此方面研究数据，该患者肝酶的变化可能是一种提示。目前有相关研究正在观察这种改变是否具有临床意义。
5. 在此过程中我们发现，尽管使用各种药物时病毒可以控制到不可测，但是表面抗原随着方案调整出现波动，在使用核苷酸类（ADV,TAF）方案时，患者表面抗原明显下降，在调整为非核苷酸类药物时（ETV）明显上升，这种变化趋势与既往的研究结果一致。而表面抗原越低肝癌风险越低，应尽可能降低可控风险因素。
三、 治疗体会
慢乙肝治疗过程中临床最为关注的两个问题，安全性和降低肝癌风险。目前来看 TAF 在肾脏安全性方面具有明显优势，对于其他药物造成肾脏损伤后换用 TAF 能够观察到肾脏指标的改善，如临床中仍有使用这些药物患者应定期监测相关指标，及早干预。另外，对于降低肝癌风险方面，可以从韩国 1 和香港大型回顾性临床研究 2 中看到，不同核苷酸类药物在降低 HCC 风险方面有差异，在该患者治疗中我们观察到 TAF 在 ALT 复常和降表面抗原方面显露出来的优势，这些优势与这些证据保持一致。肝癌的风险因素包括多个方面，从短期指标来看更低的病毒、ALT 正常、更低的表面抗原，能够降低患者风险，在选择方案尤其是针对高危患者，需要综合考虑。
参考文献
1. Choi J, et al. JAMA Oncol. 2019 Jan 1;5(1):30-36. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4070. [Published online September 27, 2018. Retracted and replaced on April 25, 2019].
2. www.natap.org/2019/EASL/EASL_47.htm
