病情介绍：患者付*，男，68 岁。主因「发现肝硬化 2 年余，肝内占位 1 周」2018 年 3 月首次入院。患者于 2017 年 10 月查体发现乙肝肝硬化，HBsAg、HBeAb、HBcAb 阳性，肝功能正常，HBVDNA 9.93*104IU/ml 应用 ETV（润众）0.5 mg, 每日 1 次治疗。无腹胀、乏力等不适。1 周前复查 AFP 略升高，腹部超声提示肝右叶占位病变，为进一步治疗收入院。既往有乙肝家族史，其兄患乙肝。10 年前曾应用拉米夫定不规律治疗 1 年后自行停药。高血压病史，应用硝苯地平治疗。无饮酒史。
查体：身高 176 cm，体重 75 kg。神志清楚，可见肝掌、蜘蛛痣。心肺未闻及明显异常。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下均未触及，双下肢不肿。
入院检查：腹部超声：肝右叶占位病变，肝硬化、脾大。上腹部强化 CT：肝右后叶 HCC(直径 3.0 cm），肝硬化、脾大，门脉增宽。乙肝标志 HBsAg、HBeAb、HBcAb（+）；HBsAg 5710iu/ml;
HBVDNA 2.98×103 iu/ml；YMDD 野生型；AFP 54 ng/ml；肝功能：ALB 39 g/l，ALT 39iu/ml，AST 36iu/ml，TBIL 23μmol/L；PTA 87%；超声造影：肝右叶结节，考虑 HCC。
入院诊断: 原发性肝癌 乙型肝炎肝硬化（代偿期）Child-Pugh A 级
诊治过程：入院后予肝右叶 HCC 射频消融（RFA）治疗，术后肝功能稳定，2018 年 3 月 11 日换用富马酸替诺福韦（TDF）300 mg 每日一次抗病毒治疗。
治疗后病情变化：患者 RFA 术后 1 月复查肝肾功能及 AFP 正常，腹部强化 CT 提示肝右叶 HCC 射频治疗后改变，HBVDNA 3.12×102iu/ml，继续应用 TDF 抗病毒治疗。2018 年 8 月复查 HBVDNA 6.0×102 iu/ml（进口检测下限 HBVDNA<20iu/ml）；AFP 9.2ng/ml；ALT 30 iu/ml，AST 23 iu/ml，TBIL 15.8μmol/L，Cr 73μmol/l。考虑病毒不完全应答，给予 TDF 联合 ETV 抗病毒治疗。2019 年 06 复查肝功能：ALT 26 iu/ml，AST 27 iu/ml，TBIL 17.8μmol/L，HBVDNA 2.0×102 iu/ml（进口检测下限 HBVDNA<20iu/ml）；AFP 38ng/ml；Cr 80μmol/l 胱抑素 C 1.07 mg/l；腹部 MRI：肝顶区结节考虑 HCC (直径 2.1 cm)。考虑患者 HCC 复发，再次入院行 RFA 治疗，同时患者血肌酐及胱抑素 C 轻度升高，换用丙酚替诺福韦（TAF）25 mg 每日一次联合 ETV 抗病毒治疗。
治疗后随访：2019 年 8 月患者换用 TAF 丙酚替诺福韦联合 ETV 治疗 8 周后复查 HBVDNA 40iu/ml；胱抑素 C 1.0 mg/l；肝功能正常 Cr 77 μmol/l；AFP 14ng/ml。2019 年 11 月复查 HBV DNA<20iu/ml（进口检测下限 HBVDNA<20iu/ml）；胱抑素 C 0.97 mg/l；肝功能正常；AFP 10.4ng/ml。复查腹部 CT 未发现 HCC 复发。
病例分析：患者老年男性，病史长，有乙肝家族史，初次就诊诊断乙型肝炎肝硬化明确，HBVDNA 阳性具备抗病毒治疗指征。患者既往 10 年前曾有不规范应用拉米夫定治疗病史，初选 ETV 抗病毒治疗。ETV 治疗 24 周病毒应答不完全，YMDD 未发现变异株，同时超声及 CT 提示出现 HCC，换用 TDF 抗病毒治疗。TDF 治疗 20 周后复查 HBVDNA 仍无明显下降，维持于 102iu/ml 水平，给予 TDF 联合 ETV 抗病毒继续治疗 48 周，HBVDNA 仍低水平复制。MRI 复查提示再次出现 HCC，乙肝病毒治疗不理想，考虑患者高龄，胱抑素逐渐升高，换用 TAF 丙酚替诺福韦联合 ETV 抗病毒治疗，治疗 8 周 HBVDNA 降低，24 周 HBV DNA 低于检测下限（20iu/ml），胱抑素降低，病情稳定未发现肝癌复发。
专家点评：对于慢性乙型肝炎患者来说，最大程度地抑制乙肝病毒的复制减少失代偿肝硬化及 HCC 的发生是抗乙肝病毒的长期目标。本例患者乙肝病史较长，抗病毒治疗过程较为波折，但临床中确实可以遇到此类经治的肝硬化患者。该患者既往未规范应用抗乙肝病毒药物，治疗时已处于乙型肝炎肝硬化，HBVDNA 阳性应给予积极抗病毒治疗，并应首选抗病毒作用强、低耐药的口服抗病毒药物。患者既往曾不规范应用拉米夫定治疗，故再次抗病毒治疗时如出现不完全应答或病毒反跳应考虑是否存在病毒变异的可能。该患者进行了 YMDD 变异检测未发现变异情况，故 ETV、TDF 均为可选择抗病毒药物。患者经历了 ETV、TDF 及 ETV 联合 TDF 治疗 20 个月，病毒始终未能达到低于检测下限。治疗期间两次发现 AFP 升高及 HCC 发生，虽然进行了肝癌射频治疗，但该患者仍然为 HCC 的高危人群，HBVDNA 的低水平复制仍然可能是该患者 HCC 发生的关键因素。由此可见尽快将病毒降到最低水平，是该患者唯一可行的防止 HCC 发生的治疗方法。该患者在第二次 RFA 治疗后亦发现了胱抑素 C（肾小球早期损害的指标）逐渐升高，考虑到加强病毒治疗同时减少肾脏损伤换用了 TAF 丙酚替诺福韦联合 ETV 抗病毒治疗。换用 TAF 丙酚替诺福韦治疗后 8 周患者 HBVDNA 降低并在治疗后 24 周阴转，胱抑素水平降低，提示了 TAF 丙酚替诺福韦联合 ETV 强效抗病毒治疗的疗效及对肾脏损伤的改善作用。本例病例体现了乙肝病毒的低水平复制仍然对 HCC 发生存在风险，及最大限度将乙肝病毒抑制到最低水平的临床意义，同时也提示了高敏 HBVDNA 检测对于抗病毒效果的监测及评价作用。该患者仍需定期监测 HBVDNA、AFP 水平并动态监测肝脏影像学的变化。
总结：2019 年中国慢性乙型肝炎防治指南指出慢性乙型肝炎抗病毒治疗的首选口服用药为 TAF 丙酚替诺福韦、TDF 及 ETV。对于经治乙肝肝硬化患者，即使是首选抗病毒药物仍然可能存在应答率低的可能。乙肝病毒低水平复制是患者 HCC 发生的风险因素，因此最大限度抑制乙肝病是减少 HCC 发生的关键，TAF 丙酚替诺福韦可有效降低乙肝病毒的复制同时对于减少高龄患者抗病毒治疗过程中的肾脏损伤。
