一、 病例介绍
患者王某某，男，62 岁，主因「间断乏力 17 月」于 2018- 11-1 收入我科。
患者于入院前 17 月自觉乏力，无食欲不振及尿黄等，查肝功能轻度异常，乙肝病毒标志物多项阳性，腹部彩超提示脂肪肝、左肾囊肿，间断口服保肝药治疗（具体不详），肝功能仍不能恢复正常，11 月前 HBsAg：57240.78IU、HBeAg：1809.91S/CO、HBcAb：10.7 S/CO 阳性，高敏 HBV-DNA 大于 1.7×10^8IU/mL（注：我单位 HBVDNA 检测为高敏，参考值为小于 20IU/mL），病毒耐药检测均为野生株。行肝穿肝脏病理回报: 慢性肝炎轻度 G1-2S1 伴轻度脂肪变性，结合家族史及病史建议抗乙肝病毒治疗。患者当时没同意此治疗，继续保肝治疗。6 月余前肝功能仍异常，结合乙型肝炎病毒情况患者同意加用恩替卡韦联合富马酸丙酚替诺福韦（TAF）抗病毒治疗。入院前仍有间断乏力，复查肝功能仍异常（当时 ETV+TAF 治疗 6 月）ALT：159U/L、AST： 84U/L 、ALB：48.3 g/L、GGT：27 U/L 、ALP：96 U/L 、TBiL：42.3μmol/L、BUN：5.5 mmol/L、Cr：71μmol/L、CA：2.25 mmol/L、P：0.91 mmol/L、eGFR：95.61 ml/mi，病毒 HBsAg：35432.43IU、HBeAg：1118.29S/CO、HBcAb：8.97 S/CO 阳性，高敏 HBV-DNA：3.32×10^3IU/mL。彩超提示脂肪肝，左肾囊肿。肝硬度 CAP211dB/m、E6.1Kpa。
患者既往 30 年前查体发现乙肝病毒标志物多项阳性，当时肝功能正常，后定期复查肝功能均正常；父亲 68 岁故于「肝癌」，母亲 82 岁故于「心脏病」，1 兄、1 弟、1 妹均有「乙肝」。否认其他病史、手术外伤史、输血史、过敏史；否认吸烟史，饮酒 30 年，中度白酒 50-100 ml/天，已戒 6 月。
查体：T36.3℃，P70 次/分，R18 次/分， BP120/80 mmHg，体型中等，神志清，皮肤巩膜未见黄染，心肺未闻及异常，腹软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿。
入院诊断：
1、病毒性肝炎乙型慢性中度
2、酒精性脂肪肝
二、 诊治过程：
入院后予以继续 ETV+TAF 抗病毒治疗，予以甘草制剂保肝等治疗，同时完善化验检查肾脏功能指标均正常，骨密度正常，脂代谢、血糖及免疫抗体等均正常，淋巴细胞亚群 CD8+、CD3+水平低下，提示细胞免疫水平低下，加用日达仙调节免疫治疗，肝功能有所恢复后出院。
出院后门诊随访：肝功能恢复正常，（ETV+TAF 治疗 8 月）ALT：17U/L、AST： 32U/L 、ALB：44.6 g/L、GGT：34 U/L 、ALP：109 U/L 、TBiL：36μmol/L、BUN：3.9 mmol/L、Cr：75μmol/L、CA：2.29 mmol/L、P：0.86 mmol/L、eGFR：93.451 ml/mi，病毒 HBsAg：17254.6IU、HBeAg：803.1S/CO、HBcAb：9.45S/CO 阳性，高敏 HBV-DNA：3.85×10^1 IU/mL。彩超提示脂肪肝，左肾囊肿。肝硬度 CAP203dB/m、E5.8Kpa。
（ETV+TAF 治疗 9 月）肝肾功能、钙磷、血脂正常，病毒 HBsAg：14548.91IU、HBeAg：590.8S/CO、HBcAb：9.08S/CO 阳性，HBV-DNA 小于 20IU/mL。淋巴细胞计数恢复正常。
（ETV+TAF 治疗 13 月）肝肾功能、钙磷、血脂正常，骨密度正常，病毒 HBsAg：12397.61IU、HBeAg：393.4S/CO、HBcAb：9.75S/CO 阳性，高敏 HBV-DNA 小于 20IU/mL。
（ETV+TAF 治疗 16 月）肝肾功能、钙磷、血脂正常，病毒 HBsAg：10526IU、HBeAg：278.84S/CO、HBcAb：9.01S/CO 阳性，高敏 HBV-DNA 未检测到。
三、 分析病情
患者发现 HBsAg 阳性 30 年，有少量饮酒史，后戒酒，肝功能波动，彩超提示脂肪肝，肝脏病理提示慢性肝炎轻度 G1-2S1 伴轻度脂肪变性，HBeAg 阳性，HBVDNA 高载量，老年男性，有乙肝及肝癌家族史，初始就采用了两个一线抗病毒药物 ETV+TAF 联合抗病毒治疗，虽然生化学达到应答，但服用 6 月病毒应答仍欠佳，淋巴细胞计数提示部分低下，加用日达仙调节免疫治疗，后生化学逐渐恢复正常，抗病毒 9 月后病毒学应答。目前服用 ETV+TAF 近 19 月，肾功能、血钙、血磷及骨密度均未发现异常。
四、 专家点评：
本病例特点： 1、「乙肝及肝癌」家族史明确 2、乙型肝炎合并脂肪肝 3、患者年龄大于 60 岁，HBeAg 阳性，HBVDNA 高载量。为初始抗病毒，近几年国外指南已明确建议初始治疗，首选 ETV/TDF、TAF，该患者初始 ETV+TAF 联合治疗 4、初期病毒应答不佳，寻找原因，发现患者存在细胞免疫功能低下，加用免疫调节剂后免疫功能逐渐恢复正常，服用 9 月病毒学应答，所以分析初始病毒学应答慢可能与细胞免疫功能低下相关 5、服用 ETV+TAF19 月，未发生肾脏及骨副反应。
五、总结
有研究提示 HBV DNA 水平越高肝硬化和 HCC 累计发生风险越高。对于有乙肝尤其肝癌家族史的 HBeAg 阳性的 HBVDNA 高载量老年患者，高效低耐药的一线抗病毒药联合应用，其中恩替卡韦联合富马酸丙酚替诺福韦 TAF 抗病毒方案可以作为一个选择方法，对于这个年龄人群病毒应答不佳要充分考虑细胞免疫功能低下因素，适当联合免疫调节剂治疗以增加疗效。
富马酸丙酚替诺福韦 TAF 血浆浓度为 TDF 的十分之一。TAF 丙酚替诺福韦不在血液中水解，在进入肝细胞后才水解为替诺福韦，并进一步双磷酸化后成为有效成分双磷酸替诺福韦。其代谢途径中关键酶羧酸酯酶 1 主要在 HBV 感染的肝细胞中表达，所以 TAF 丙酚替诺福韦具有靶向性，使得肝细胞内只需接近 300 mg 的 1/10(25 mg) 就足以发挥作用。同时 TAF 丙酚替诺福韦血浆浓度低，必然副作用小，对肾、骨影响小。也正是 TAF 丙酚替诺福韦的靶向性及入胞才水解的特性，TAF 丙酚替诺福韦在血浆中稳定性高且浓度低，血液中暴露的 TFV 经由循环进入肾小管的量也因此大幅度降低，因此提高了 TAF 丙酚替诺福韦的肾脏安全性，也大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低的风险。
