丙酚替诺福韦治疗慢性重型乙肝一例

2020-01-06 16:06 来源:丁香园 作者:车媛梅
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一、病例介绍:

患者,男性,47 岁,因「腹胀、纳差 10 余天,肤黄 1 周」于 2019 年 10 月 21 日来我院就诊。患者 10 余天前出现腹胀、食欲差,后逐渐出现肤黄,无发热腹痛,无皮肤瘙痒等不适,在外院查肝功能示:ALT 2407U/L,AST 1486U/L, TBIL 71.6μmol/L, 乙肝五项示表面抗原、e 抗原及核心抗体阳性;HBV-DNA 定量 9.37×107 IU/m(罗氏,检测下限 20IU/ml),予以护肝、恩替卡韦抗病毒治疗后症状无好转,遂转至我科进一步治疗。既往史:乙肝病毒携带史 20 余年,无肝损害药物服用史,无手术、外伤及输血史,无烟酒嗜好,无乙肝家族史。查体:生命体征平稳,神志清楚,皮肤巩膜重度黄染,未见蜘蛛痣,未见肝掌,心肺听诊无特殊异常,腹软,全腹无压痛反跳痛,肝脾肋下未及,肝区无叩痛,移动性浊音阴性,双下肢无水肿。入院后我院查肝功能示 ALT 945U/L,AST 443U/L, TBIL 324.8μmol/L, 乙肝五项:HBsAg 定量 74135 IU/ml,HBeAg 定量 108.28 PEIU/ml,HBcAb 阳性; HBV-DNA 定量检测为 6.37×107 IU/ml(罗氏,检测下限 20IU/ml);PT 21.4s, 乙肝基因分型 B 型;尿常规示尿蛋白 1+,尿胆红素 3+,尿胆原 1+,上腹部 CT 平扫:肝实质密度减低,肝周少量积液,慢性胆囊炎。诊断:慢加急性肝功能衰竭,慢性重型乙型病毒性肝炎。考虑患者消化道症状重,极度乏力,黄疸上升速度快,治疗方案:在予以多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁护肝基础上,予以甲强龙抑制机体过强免疫反应,减轻肝坏死,伏立康唑口服预防真菌感染等对症治疗,患者入院查尿蛋白 1+,进一步实验室检查提示肾小管损伤标志物异常:尿α1-微球蛋白:10.45 mg/L(参考范围:0-12 mg/L)、尿β2-微球蛋白:0.37 mg/L(参考范围:0.1-0.3 mg/L)、尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶 46.51U/L(参考范围:0-11.5 U/L), 肾功能正常,尿微量白蛋白/肌酐比值正常,尿肌酐正常,尿视黄醇结合蛋白正常。鉴于患者肾小管有损伤,且服用恩替卡韦后乙肝病毒载量下降较慢,与患者沟通后换用丙酚替诺福韦 (TAF) 抗病毒治疗。治疗 1 周后甲强龙停用,复查肝功能示 ALT 356U/L,AST 87U/L, TBIL 274.2μmol/L, 继续予以护肝抗病毒治疗,10-31 肾小管损伤标志物异常:尿α1-微球蛋白:31.27 mg/L(参考范围:0-12 mg/L)、尿β2-微球蛋白:0.35 mg/L(参考范围:0.1-0.3 mg/L)、尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶 36.61U/L(参考范围:0-11.5 U/L),11-12 尿液分析正常。11-20 尿α1-微球蛋白:13.97 mg/L(参考范围:0-12 mg/L)、尿β2-微球蛋白:0.18 mg/L(参考范围:0.1-0.3 mg/L)、尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶 13.86U/L(参考范围:0-11.5 U/L),HBV-DNA 定量检测为 1.51×104 IU/ml(罗氏,检测下限 20IU/ml);肝功能示:ALT 75U/L,AST 84U/L, TBIL 70.6μmol/L, DBIL 57.9μmol/L;PT11.3s,11 月 21 日患者病情稳定好转出院。

二、临床诊治思路:

患者,中年男性,既往长期乙肝病毒感染史,无饮酒史,无脂肪肝,无长期药物服用史,此次疾病进展快,出现严重消化道症状、黄疸、INR 高,乙肝病毒呈持续高水平复制,达到肝衰竭的诊断标准。根据欧洲肝脏研究学会(EASL)、美国肝病研究学会(AASLD)及我国最新公布的中国乙肝防治指南需要启动抗乙型肝炎病毒治疗。早期快速降低 HBV DNA 定量水平是治疗的关键,若 HBV DNA 定量水平在 2~4 周内能下降 2 lgIU/mL,患者生存率可提高。患者在外院服用恩替卡韦抗病毒治疗 10 天,我院查乙肝病毒 DNA 拷贝数(安普利,检测下限 500copy/ml)仍较高,且肾小管损伤指标异常,而替诺福韦(TDF)长期使用存在肾功能不全和骨病的报道,且 108 研究与 110 研究证实: 丙酚替诺福韦 (TAF) 能够强效抑制病毒复制、快速降低病毒载量 (与 TDF 无显著差异),且肝衰竭的患者有出现肝肾综合征的风险,应尽量选用无肾毒性的药物,故我们改用了丙酚替诺福韦 (TAF) 方案抗病毒治疗。在肝衰竭治疗方面,在护肝基础上同时使用甲强龙抑制机体过强免疫反应,患者经过内科治疗后消化道症状缓解,黄疸一过性升高后逐渐下降,肝坏死得到抑制,初期肾小管损伤指标有一过性升高,但后期逐渐下降。

三、治疗体会:

2019 年《慢性乙型肝炎防治指南》提出:HBV 相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者的病死率高,若 HBsAg 阳性建议应用抗病毒治疗,抗 HBV 治疗可改善 HBV 相关慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure,ACLF)的长期预后。多项临床研究证实,治疗 HBV 相关的 ACLF 时,抗病毒治疗可获益。且肝衰竭患者有出现肝肾综合征并发症的风险,更应选择肾毒性低的高效、低耐药抗病毒药物,与 TDF 相比,TAF 在保持抗病毒疗效的同时可减轻肾脏毒性。

患者治疗基线时肾小管损伤指标有异常(尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白和尿 N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶升高),原因不明确。而替诺福韦酯 (TDF) 长期应用有引起肾功能损伤、骨密度降低等副作用。该患者外院选择恩替卡韦抗病毒治疗后病毒载量仍较高。丙酚替诺福韦(TAF)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂,与替诺福韦 (TDF) 相比,TAF 具有更好的血浆稳定性和更强的肝脏靶向性,不在肾小管细胞中堆积,因而对肾脏的安全性更高。TAF 有着强效抗病毒复制、高耐药屏障、高骨骼及肾脏安全性特点,AASLD 及 EASL 制订的慢性乙型肝炎防治指南已经将 TAF 列为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线药物。

与 TDF 相比,TAF 在保持抗病毒疗效的同时可减轻肾脏毒性,但是 TAF 治疗肝衰竭的临床证据尚不足,查询文献未见大样本病例报道。患者使用丙酚替诺福韦治疗显现出良好的病毒学、生化学应答,同时肾小管损伤标志物逐渐好转。我们将继续观察患者后续治疗的疗效及安全性问题,希望能为临床 HBV 相关肝衰竭的抗病毒治疗积累更多的案例和经验。

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编辑: 郑恺迪

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