一、病例资料
患者李某，女性，45 岁，主因「肝病史 10 年余，发现肾功能不全 9 月」于 2019 年 5 月 13 日就诊于我院。患者 10 年余前体检发现乙肝表面抗原、E 抗体、核心抗体阳性，当时无不适且肝功能正常，未予重视疾病，此后偶尔监测肝功能大致正常。1 年前感冒后出现乏力、皮肤、巩膜中度黄染，无皮肤瘙痒、大便灰白、腹胀、双下肢浮肿等表现，就诊于当地医院完善检查提示：白血病 7.48*10^9/l，血红蛋白 75 g/l，血小板 59*10^9/l，谷丙转氨酶 154u/l，谷草转氨酶 79u/l，总胆红素 145.4umol/l，白蛋白 29.1 g/l，尿素 7.34 mmol/l，血肌酐 107umol/l，凝血酶原活动度 47%，乙肝表面抗原、E 抗体、核心抗体，乙肝病毒 DNA 定量 3.69*10^6 IU/ml，诊断为慢乙肝重度，肝硬化不除外，开始给予恩替卡韦 0.5 g qd 抗病毒治疗，并给予保肝、退黄、对症支持治疗，肝功能恢复后出院。9 月前患者无诱因自觉乏力、尿中有泡沫、夜尿增多，伴双下肢水肿，无尿频、尿急、尿痛、血尿，无高血压、关节痛、腰痛、皮疹等表现，就诊于当地医院完善检查提示尿潜血 2+，尿蛋白 3+，24 小时尿蛋白定量 3.77 g，血白蛋白 28 g/l，乙肝病毒 DNA 定量达 2*10^3 IU/ml，诊断肾病综合征，给予保肾、降低尿蛋白、补充人血白蛋白及利尿对症治疗后浮肿改善后出院。此后患者间断复查尿蛋白波动于 1+～3+，血白蛋白波动于 30 g/l 左右，血肌酐波动于 109～123umol/l，为进一步诊治转来我院。患者无肝病家族史，无明确乙肝密切接触史，否认高血压、糖尿病等慢性疾病病史，否认过敏史。
入院后完善化验检查：肝功能提示转氨酶及胆红素正常，白蛋白 35.3 g/l，胆碱酯酶 4056u/l。白细胞 3.46*10^9/l，血红蛋白 86 g/l，血小板 81*10^9/l。乙肝五项提示：乙肝表面抗原、E 抗体、核心抗体，乙肝病毒 DNA 定量 2.65*10^2 IU/ml。自身抗体相关检测均阴性。血β2 微球蛋白 4.71 mg/l。尿常规潜血 2+，蛋白 2+。尿特种蛋白：尿免疫球蛋白 108 mg/l ，尿转铁蛋白 66 mg/l ，尿微量白蛋白 857 mg/l 尿α1-微球蛋白 28.4 mg/l ，尿β2-微球蛋白<0.19 mg/l 。24 小时尿蛋白定量 2.347 g。肾功能提示尿素 8.56 mmol/l，肌酐 123umol/l，肾小球滤过率 45.06 ml/min/1.73m2，血钙及血磷正常，甲状旁腺激素正常。甘油三酯及总胆固醇正常。腹部超声提示：弥漫性肝病表现，脾大，脾静脉增宽，胆囊肿大，胆囊结石，双肾弥漫性病变，目前未探及腹水。肝脏弹性测定 14.7kPa。泌尿系超声：右肾大小 92.4*46.6 mm，实质厚 18.7 mm，皮髓质分界不清；左肾大小 97.8*41.7 mm，实质厚 14.7 mm，皮髓质分界不清；双肾 弥漫性肾病表现，双肾血流超声未见明显异常。患者因出凝血功能异常未能完善肾穿刺活检。
结合病史及化验检查结果诊断如下：肝炎肝硬化 代偿期 乙型，脾功能亢进，慢性肾功能不全 CKD3 期，乙肝相关肾可能性大，肝硬化相关肾小球硬化症不除外，原发小球病不除外。
治疗上给予将恩替卡韦更换为丙酚替诺福韦（TAF）25 mg qd 抗病毒治疗，并给予黄葵胶囊、尿毒清等药物治疗慢性肾炎、降血肌酐。
4 个月后随访患者，化验肝功能提示转氨酶及胆红素正常，乙肝五项乙肝表面抗原、E 抗体、核心抗体，乙肝病毒 DNA 定量未检测到（检测下限 10IU/ml）。血肌酐 139umol/l，肾小球滤过率 41.67 ml/min/1.73m2，血钙、血磷、甲状旁腺激素、血脂正常，尿常规潜血 2+，蛋白 1+，尿特种蛋白较前无明显变化，24 小时尿蛋白定量 1.527 g。超声较前脾脏缩小、脾静脉内径恢复正常。
二、分析
此例为乙肝肝硬化合并慢性肾功能不全 CKD3 期的患者，疾病初期未予重视，肝脏疾病持续进展至肝硬化阶段，无腹水、消化道出血、肝性脑病等严重并发症，处疾病代偿期。结合患者病史分析患者慢性肾功能不全的病因，首先考虑乙肝病毒相关性肾炎可能性大，本病多以蛋白尿或肾病综合征为主要临床表现，常见病理类型为膜性肾病，诊断需要依据血清乙肝表面抗原阳性，肾炎表现可以除外狼疮肾炎等继发小球病，肾穿刺活检免疫荧光乙肝表面抗原、核心抗原阳性。但本例患者失去肾穿刺机会，无法从病理上证实上述诊断。另外患者慢性肾功能不全病因还需考虑肝硬化相关肾小球硬化症不除外，原发小球病不除外等。肾小球损伤在 NUC 治疗中晚于肾小管损伤。
近 1 年余患者开始抗病毒治疗，初始应用恩替卡韦片 0.5 g qd，效果不佳，始终未能获得病毒学应答，近 4 月改为丙酚替诺福韦抗病毒治疗后很快获得病毒学应答，同时监测肝脏情况稳定，脾功能亢进改善；监测肾脏情况，在未应用免疫抑制剂的情况下，肾功能未再进一步恶化、尿蛋白较前好转。
从治疗效果看也进一步印证了我们初步的判断，患者慢性肾功能不全病因为乙肝相关肾可能性最大。经过积极抗病毒治疗，肝脏、肾脏疾病同时获益。目前检测淋巴细胞绝对值 1.08*10^9/l，CD4+ 407 个/ul，暂不宜应用免疫抑制剂。继续给予患者丙酚替诺福韦抗病毒，及抗纤维化、保肾等综合治疗，嘱 3～6 月随访。
三、讨论
慢性肝炎和慢性肾脏病（CKD）都是威胁全球健康的公共卫生问题，而慢性肝病是导致 CKD 患病率增加的重要因素之一。来自美国的研究，分析 MartetScan 和 Medicare 两个数据库，结果显示 HCV 感染患者合并 CKD 的比例为 8.5%（20-64 岁）和 26.5%（≥ 65 岁）。多个台湾队列研究显示慢性 HBV、HCV 感染者发生肾脏损伤的风险较普通患者高。2015 年到 2016 年我院住院患者中肝硬化和肝癌患者合并不同阶段 CKD 的占比约为 18.8%。慢性肝炎合并慢性肾脏病患者越来越多的进入我们的视线，他们的治疗相较于疾病单纯的患者更复杂、相互制约更多、疗效更差。TAF 丙酚替诺福韦靶向肝脏，剂量更低抗病毒疗效更强，肾损伤及骨骼影响更低，安全性更高，为肝病合并肾脏病患者带来新选择。
