应对恩替卡韦应答不佳患者的临床经验分享

2020-01-10 14:05 来源:丁香园 作者:马烈
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一、病例介绍及临床诊治过程

患者蒋某,男性,34 岁,职员,因「发现乙肝表面抗原阳性 5 年余」于 2018 年 6 月 21 日来本院初次就诊。患者 2013 年体检时发现 HBsAg 阳性、HBeAg 阳性、HBV DNA 阳性(病毒载量不详),肝功基本正常,不伴有发热、尿黄、无腹胀、乏力、纳差等症状。开始抗病毒药物治疗,依次服用阿德福韦酯(ADV)、拉米夫定(LAM)、恩替卡韦(ETV)。

2018 年 6 月来本院就诊 HBV DNA 定量:5.15×X103IU/ml,乙肝表面抗原(HBsAg) 10742.56 IU/mL.,ALT 376.0U/L,AST 6.09U/L。尿素 0.96,肌酐 0.87.  腹部核磁提示肝硬化、门静脉高压,肝功能基本正常,抗病毒治疗方案从 LAM 联合 ADV,因 HBV DNA 载量高于 2018 年 6 月开始调整为 ETV 单药抗病毒治疗。 2018 年 8 月 30 日来本院复查。HBV DNA 定量:4.15×X103IU/ml,乙肝表面抗原(HBsAg) 9110.15 IU/mL.,ALT 403.0U/L,AST .6.09U/L。2018 年 11 月 29 日来本院再次复查,HBV DNA 定量:3.63×X103IU/ml,乙肝表面抗原(HBsAg) 8180.15 IU/mL.,ALT79.2U/L,AST .376.0 U/L。

2019 年 3 月 7 日来本院再次复查,HBV DNA 定量:1.75×X103IU/ml,乙肝表面抗原(HBsAg) 7611.41IU/mL.,ALT 75.6U/L,AST 430.0U/L。服用 ETV10 个月时间病毒始终未有明显降低,因考虑到 TAF 丙酚替诺福韦有更强的抗病毒作用,同时骨肾安全性高,适合患者长期服用,故换用丙酚替诺福韦酯 (TAF)。2019 年 6 月 13 日复查结果是 HBV DNA 定量:<20IU/ml(高精检测),乙肝表面抗原(HBsAg) 5189.03IU/mL.,ALT 75.0U/L,AST .76.2U/L。换用 TAF 丙酚替诺福韦仅仅三个月 HBV DNA 已经降到检测下限,然而在此之前 ETV 应用 10 个月依然没有突破性降低。

二,临床诊治思路

本病例特点为:存在部分耐药突变,患者既往应用多种抗病毒药物,效果欠佳。ADV 和 LAM 是最早的乙肝抗病毒药物,耐药率发生较多。因此在考虑应用抗病毒药物时应首先选择强效低耐药的一线抗病毒药物,当时考虑到 TDF 存在骨肾风险不适合患者长期服用,顾给患者换用了 ETV。自 2018 年 6 月至 2019 年 3 月口服 ETV 治疗超过 40 周,并未实现完全的病毒学抑制,HBV DNA 长期呈现低载量复制病情并未得到有效控制。换用 TAF 丙酚替诺福韦 3 个月后已经实现病毒完全应答治疗效果满意。

三,治疗体会

EASL,AASLD 和 APASL 指南提出慢性 HBV 感染患者治疗的目标是防止疾病进展和降低 HCC 的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。那么今年 8 月 24 日中国指南的更新结果与国际指南方向完全一致。在细节上更加积极: 指南指出乙肝病毒载量越低越好(推荐高敏检测,检测下限<20IU/ml)。既往应用二线抗病毒药物患者有无耐药或应答不佳都应积极更换一线抗病毒药物(ETV、TDF、TAF 丙酚替诺福韦), 替比夫定在母婴阻断及特殊情况(如已有肾损害患者)可以考虑使用,其他患者不推荐使用。在长期抗病毒治疗过程中应考虑药物的疗效、耐药及安全性。

富马酸丙酚替诺福韦(TAF)是全新一代的替诺福韦 TFV 的前体药物,在替诺福韦的结构上加了酰胺键,在保证肠道吸收的同时,由于 TAF 丙酚替诺福韦在血液中有更好的稳定性(半衰期为 31 分钟),血浆浓度为 TDF 的十分之一。TAF 丙酚替诺福韦不在血液中水解,而是在进入肝脏细胞以后才会水解成为替诺福韦,并进一步被双磷酸化后成为双磷酸替诺福韦,发挥抗病毒作用。因为 TAF 丙酚替诺福韦 可以经主动转运入肝,且代谢途径中的关键酶羧酸酯酶 1 主要在 HBV 感染的肝细胞中表达,所以 TAF 丙酚替诺福韦具有一定的靶向性,使得较低剂量的 TAF 丙酚替诺福韦(25 mg)就能代谢为足够浓度的细胞内双磷酸替诺福韦发挥抗病毒效力。也正是因为 TAF 丙酚替诺福韦 的靶向性及入胞后才水解的特性,TAF 丙酚替诺福韦在血浆中稳定性高且浓度低,血液中暴露的 TFV 经由循环进入肾小管的量也因此大幅度降低(相比 TDF 降低 89%),因此提高了 TAF 丙酚替诺福韦的肾脏安全性,也大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低的风险。

关于远期肝癌发生率,无论是 2018 年 JAMA Oncology 杂志上的韩国学者的研究结果,还是 2019 年中国香港中文大学黄丽虹教授代表团队在欧肝会议 Late-Breaking Oral 环节报告的对香港全区慢乙肝初治患者资料分析,均显示富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)降低原发性肝细胞癌(HCC)风险的作用优于恩替卡韦(ETV)。而且由于 TAF 丙酚替诺福韦 和 TDF 都属于核苷酸类似物,其活性成分都是替诺福韦,所以我们可以相信不单是 TDF,包括 TAF 丙酚替诺福韦也可以更好地降低肝癌的风险。从尽快让患者 ALT 复常来说,TAF 丙酚替诺福韦 的三期临床研究也显示,在 ALT 复常方面优于 TDF。研究也表明越早越快的 ALT 复常能够更好的降低远期肝癌发生。

目前我已有数十例患者换用 TAF 丙酚替诺福韦或应用 TAF 丙酚替诺福韦后均获得完全病毒学应答,同时肾功能均有不同程度获益,相信随着临床应用的增加,类似经验会更加确切和丰富,最终为广大患者带来更加优质的医疗服务。

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编辑: 郑恺迪

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