引言
近年来，国家卫健委逐步推进在医院科室体系中专业与专科的建设，急诊与 ICU 学科中 60～70% 的患者都与感染相关，而这部分的病人感染状况并不同于常见的感染医学，是急性感染后的紧急医疗形态的体现，急诊与 ICU 感染尤其是内源性感染病的防控与治疗是未来发展中最重要的一环。脓毒症相关性脑病作为急诊感染中最受关注的一种临床重症，其错综复杂的病理状况、迅速多变的临床反应充分体现和代表了急诊与 ICU 学科临床医生面临的现实处境，因此 2019 年 11 月 27 日，多位来自急诊与 ICU 学科专家医生齐聚一堂，就 SAE 的现状与进展进行了热烈的交流与讨论，以下为会议主题思想。
脓毒症相关性脑病（Sepsis-associated encephalopathy, SAE）
SAE 是指非中枢神经系统感染的脓毒症所致的弥漫性脑功能障碍, 病原学特征以肠杆菌（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌）、非发酵菌（如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌）为主 [1]。
1.与非 SAE 脓毒症患者相比，SAE 病情更为严重：APACHE II 评分和 SOFA 评分显著增加，住院时间和需机械通气时间更长 [2-3]；
2.与非 SAE 脓毒症患者相比，SAE 死亡风险显著增加：根据一项回顾性研究，SAE 患者的 28 天死亡风险和 180 天死亡风险均显著增加 [2]；
3.临床研究提示，SAE 预后易出现远期认知功能障碍：约 70% 患者出院时伴有神经认知障碍，约 45% 患者 1 年后症状仍未消失 [4]。
SAE 的发病机制与影响因素
脓毒症相关的脑部病理改变包括脑缺血、脑出血、脓肿和进行性多灶性坏死性白质脑病。导致 SAE 脑部病理改变的原因错综复杂，目前主流认同的发病机制主要分为两部分：1. 脓毒症导致血脑屏障障碍，引发炎症反应氧化应激，进一步导致中枢神经递质传递异常，引起脑灌注与血液微循环障碍，这是导致 SAE 发生的核心机制；2. 另一方面不适用的抗菌药物等间接因素导致的神经递质失衡同样影响 SAE 的发生 [5]。脓毒症患者常伴随发生多个器官系统，特别是神经系统的器官障碍，间接加重 SAE 发生风险。一项回顾性分析研究结果表明 [6]，脓毒症患者神经功能障碍的发生概率高达 48.9%，仅次于心脏功能障碍。
影响 SAE 病程的因素主要包括 [7]：1. 代谢障碍如急性肾损伤、肝功能不全、葡萄糖稳态受损等；2. 药物因素，苯二氮卓类、5-羟色胺类药物以及抗胆碱类等多种药物通过影响γ-氨基丁酸（GABA）受体阻滞，影响 SAE 发生；3. 当发生脑血流量不足、低血压、低氧血症等灌注异常时，可能导致脑组织缺氧和脑代谢异常。
当前 SAE 的治疗方案
全身性抗感染是 SAE 治疗的首要目标，同时结合辅助支持性治疗 [6]。由于 SAE 并非直接由中枢神经系统感染导致，治疗重点仍然是对系统性感染、脓毒症和全身炎症反应综合症（SIRS）恰当治疗 [7]。在治疗 SAE 时，首先要进行原发病的及时应对，早期足量的抗菌药物治疗，充足的液体复苏以及手术治疗是 SAE 的基础方案。药物治疗的主体是抗生素 [8]，在没有明确感染源或致病菌时，尽早开始采用广谱抗菌药物初始治疗，一旦完成标本采集确定致病微生物，根据药敏结果，选择窄谱抗菌药物进行降阶梯治疗，同时要结合当地抗菌药物耐药模式 [7]。
当前 SAE 的治疗方案遇到的主要问题是抗菌药物治疗后效果不理想，不同类型抗菌药物发生神经系统相关的副作用（AAE）风险具有很大差异。不同药物主要通过影响神经递质失衡，间接导致 SAE 的发生。抗菌药物根据不同临床表现，影响不同神经递质失衡，主要分为 3 种不同类型抗菌药物相关性脑病（AAE）。I 类 AAE 主要是由头孢菌素和青霉素的β-内酰胺环抑制 GABA 受体活性引起的伴癫痫或肌肉阵挛的 AAE，对 GABA 受体活性的抑制作用头孢菌素> 青霉素、碳青霉烯；II 类 AAE 是由喹诺酮类、大环内酯类和普鲁卡因青霉素等药物影响多巴胺和 NMDA 谷氨酸受体，导致的伴精神异常的 AAE；III 类 AAE 是由甲硝唑引起的伴小脑体征和 MRI 影像学异常的 AAE[9]。
临床治疗重症感染常用的四代头孢菌素类抗菌药物如头孢吡肟等，与神经系统相关的副作用发生风险高达 15%（75% 主要表现为脑病）[10]。碳青霉烯类抗生素的神经副作用发生率相对较低，但不同类型的神经毒性仍存在差异：亚胺培南神经副作用发生率约为 1.5%，高剂量组（1.0 g/6 h 或大于 2 g/d）约为 3%；后续上市的美罗培南神经副作用仅为 0.08%。导致不同碳青霉烯类神经副作用差异的机制主要是化学结构不同，C-2 位测链碱性越强，与 GABA 受体结合越强，神经副作用也越大。小鼠大脑皮质膜上进行的γ-GABA 受体能力实验证实，美罗培南与 GABA 受体结合能力远低于亚胺培南与帕尼培南，因此美罗培南可以最大程度减少和避免 SAE 患者的神经系统损害[11]。
SAE 的现状讨论
与会专家根据当前应对 SAE 现状，提出了 4 个主题。首先，临床表现有谵妄的患者实际状况受到镇静剂、体内环境以及药物多方面的影响，目前针对这一症状的机制研究相对较少，亟待补充。其次，SAE 由于临床诊断困难且没有明确的诊断标准一直以来容易被忽略，但脓毒症本身症状严重且伴随病程发展会引起各个脏器功能性受损，需要引起高危急诊或 ICU 临床医生的重视与关注。第三，针对能够引起神经功能障碍的影响因素，尤其是在抗菌药物选择方面，应尽快加强医生的认识，规避副作用带来的负面影响。最后，如何有效的通过临床诊断与其他辅助手段，帮助确诊 SAE 是目前的一个急需突破的难点。
SAE 治疗的趋势与展望
当脓毒症患者出现急性精神状态改变时，往往需要结合患者感染的全身炎性反应，排除原发的脑部疾病、颅内感染等再考虑 SAE，谵妄通常是 SAE 患者首先表现出的临床症状，因此 SAE 诊断中，应定期进行评估。而 ICU 谵妄诊断意识状态评估法（CAM-ICU）和重症监护谵妄筛查量表（ICDSC）的制定，开辟了 ICU 谵妄评估的新纪元，两者结合能最大程度的兼顾效率和效果，SAE 在传统 CT/MRI 与脑卒中表现相似。可用于脓毒症诊治期间大脑监测的工具包括灵敏度最高的脑电图，新型神经影像学方法如核磁弥散加权成像 DTI，磁敏感加权成像 SWI. 颅脑 MRS 可以研究活体器官组织代谢和生化水平的实时定量分析技术。其中氮-乙酰天门冬氨酸、胆碱和肌酸对于 SAE 研究价值较高。床旁连续实时监测的 TCD 以及生物标志物如 S100b 和神经特异性稀醇 NSE。而未来临床药物应用的发展趋势在于针对脓毒症进一步优化抗感染治疗方案，通过优选神经副作用低的抗菌药物，避免加重脓毒症本身导致的神经功能障碍等多器官功能的损害，减少 SAE 的发生风险。针对 SAE 的治疗国外研究包括 β 肾上腺能受体激动剂，旨在改善微循环。与会专家同时建议，应根据目前对 SAE 的诊断与治疗思路，尽早收集相关议题，提交中华医学会，中国医师学会及感染学会组织专家认证完善，形成统一的专家共识。
本文特别鸣谢（专家排名不分先后）：
郭树彬（首都医科大学附属北京朝阳医院）、王军宇（首都医科大学附属北京朝阳医院）、王晶（首都医科大学宣武医院）、高红梅（天津市第一中心医院）、张西京（空军军医大学西京医院）、凌兰（中日友好医院）、蒋进皎（山东省立医院）
参考文献
1. Feng Q, et al.J Intensive Care Med. 2017 Jan 1885066617719750
2. Feng Q, et al.J Intensive Care Med. 2017 Jan 1885066617719750
3. Zhang LN,et al.Chin Med J.2012;125(5):828-831
4. 张庆红, 等. 中华急诊医学杂志.2015;24(2):117-120
5. 谢志超, 等. 中国感染与化疗杂志.2015;15(6):609-613
6. Schuler A,Crit Care Med. 2018 Jun;46(6):843-849
7. Oddo M,et al.Minerva Anestesiol. 2015 Jul;81(7):776-88
8. Dario-Lucas Helbing,et al.CMAJ 2018 September 10;190:E1083
9. Gofton TE,et al.Nat Rev Neurol. 2012;8:557-566
10. 王猛, 等. 中国小儿急救医学.2018;23(7):484-489
11. Redman R, et al. Clinical infectious Diseases, 2009,49: S28-35.
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