申明：
1、针对新型冠状病毒肺炎（NCP）抗病毒治疗目前没有特效药，部分药物或许有效，部分药物尚处于临床试验或者仅为体外研究，临床应用需十分谨慎。
2、本文不做任何治疗药物选择推荐，仅对利巴韦林的抗病毒治疗进行文献综述，供临床在必要使用时参考。关键词：利巴韦林，冠状病毒，临床使用
关键词：利巴韦林，冠状病毒，临床使用
前言
NCP《诊疗方案》（第五版）中第一次在“抗病毒治疗”部分加入利巴韦林，“或可加用利巴韦林（成人首剂4g，次日每8小时一次，每次1.2g，或8mg/kg iv.每8小时一次”），未明确标注大剂量给药为口服。
考虑到大剂量利巴韦林的安全性，在最新版本的NCP《诊疗方案》（试行第五版修正版）中对利巴韦林的用法、用量均进行了调整，去除口服，仅保留静脉输注，剂量调整为“或可加用利巴韦林（500mg/次，每日2至3次静脉输注）”。
但是对于该剂量下利巴韦林对NCP的治疗作用，仍是存在争议。
一、利巴韦林药物介绍
1、剂型及规格
利巴韦林1970年由美国艾欣药厂（ICN Pharmaceuticals）研发，对某些RNA病毒与DNA病毒有广谱抗病毒作用，目前国内有注射、口服与外用剂型（表1），国外多数是口服和吸入剂型，很少有注射剂型（所以治疗方案中超大剂量为口服剂量）。
表1：国内上市的利巴韦林剂型及规格
2、作用机制
利巴韦林是核苷类广谱抗病毒药物，分子量244.2，通过抑制磷酸次黄苷脱氢酶活性，减少DNA或RNA病毒的复制。
该药物进入被病毒感染的细胞内磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争抑制剂，干扰病毒早期转录事件，如mRNA的加帽和延伸，并且阻碍核糖核蛋白的合成，从而阻碍病毒的复制与传播。
因此，有专家推荐利巴韦林适合感染早期治疗，最好在48小时之内，呼吸道合胞病毒（RSV)感染在3天内使用一般有效。
3、PK/PD[1，2，3]
吸收：
利巴韦林口服生物利用度为64%（不同剂型有差异），高脂饮食可以促进吸收，因此国外多采用口服给药。多次口服给药后，利巴韦林4周后达稳态。
利巴韦林静脉滴注800mg，5分钟后血浆浓度为（17.8±5.5）mmol，30分钟后血浆浓度为(42.3±10.4)mmol。
分布：
利巴韦林与血浆蛋白几乎不结合。药物吸收后迅速进入红细胞内，且蓄积量大。同时迅速分布到身体各部分。可通过血-脑脊液屏障，长期用药后脑脊液内药物浓度可达同时期血药浓度的67%。
药物在呼吸道分泌物中的浓度大多高于血药浓度。本品可透过胎盘，也能进入乳汁。
代谢：
利巴韦林不是CYP450底物，也不抑制CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6及CYP3A4。
排泄：
主要经肾排泄，尿路排泄61%，粪便排泄21%。药物会在红细胞内蓄积数周。
表2：利巴韦林主要药代动力学参数
PD研究：
研究多集中在丙型肝炎病毒（HCV)人群中[4]。
在Scandinavian NORD ynamic研究中发现利巴韦林在第4周浓度大于2mg/L可以使91%的患者获得持续病毒应答（sustained virological response，SVR）。
在前三个月治疗中，确定了利巴韦林浓度与毒性尤其是贫血的相关性。Arase et al发现利巴韦林在第八周高的谷浓度（>3.5μg/ml）与因不良反应停药率相关[5]。提示利巴韦林的浓度是限制用药的主要原因，这也是推荐利巴韦林TDM的重要原因。更有建议通过AUC来预测药物疗效，研究表明第一次给药后AUC0-4h至少达1775μg//ml才能获得SVR。但该研究仅限于HCV患者中口服利巴韦林，对于SARS和MERS静脉使用的利巴韦林研究缺如，但是给治疗提供了一个优化剂量的参考。
4、主要适应症及临床应用
国内说明书明确写道，利巴韦林体外具有抑制RSV、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用，适用于RSV引起的病毒性肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒感染等。目前在国内批准用于RSV引起的病毒性肺炎与支气管炎、病毒性上呼吸道感染、流行性感冒防治、皮肤疱疹病毒感染、带状疱疹、单纯疱疹病毒性角膜炎等。
相比于国内繁杂的剂型和大规模应用，国外利巴韦林的剂型较少，适应证狭窄。在美国，利巴韦林只被批准用于雾化吸入以治疗RSV感染，或者和干扰素一起使用（口服）以治疗丙肝。
我国台湾地区批准用于治疗住院婴幼儿RSV，及与干扰素-α（IFN-α）合并使用于慢性C型肝炎。此外，临床上利巴韦林也曾被用来治疗肾综合征出血热、甲型或乙型流感、拉沙热等[6] 。
利巴韦林在SARS期间有过成功的治疗案例，但是其使用剂量和联合用药方案并未得到医学界的统一共识。
相比于SARS，利巴韦林在MERS上的尝试则受到了挫败。有专家推测利巴韦林治疗MERS临床试验失败的原因可能在于口服用药的剂量不足，但这一观点无法证实。
此次发生疫情的新冠状病毒与SARS-CoV、MERS-CoV均为β属冠状病毒，因目前仍未发现特异性更好的抗冠状病毒药品，尝试使用利巴韦林治疗并非没有道理。
二、利巴韦林既往在冠状病毒治疗中的情况
1、冠状病毒分类及特点
冠状病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。病毒基因组 5′端具有甲基化的帽状结构，3′端具有 poly(A) 尾，基因组全长约 27-32kb，是目前已知 RNA 病毒中基因组最大的病毒。
根据系统发育树，冠状病毒可分为四个属：α、β、γ、δ，其中β属冠状病毒又可分为四个独立的亚群 A、B、C 和 D 群。
迄今为止，包括在武汉引起病毒性肺炎暴发疫情的新的冠状病毒NCP在内，共发现7种可感染人类的冠状病毒（HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1 和MERS-CoV）。HCoV-229E和HCoV-NL63属于α属冠状病毒，HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-HKU1、MERS-CoV和NCP均为β属冠状病毒，其中，HCoV-OC43和HCoV-HKU1属于 A亚群，SARS-CoV属于B亚群，MERS-CoV属于C亚群。
NCP、SARS-CoV、MERS-CoV基因编码序列及结构差异如下[7]：
图1 ：NCP、SARS-CoV、MERS-CoV基因编码序列
图2 ：不同β型冠状病毒受体结合域的系统发育分析，？表示受体未知
图3：不同β型冠状病毒空间构型，紫色为核心区域橙色、深蓝色和绿色分别为SARS-CoV、2019-nCoV和MERS CoV的外部子域
2、利巴韦林的体外研究
SARS：
体外VeroE6细胞培养中发现，利巴韦林在浓度高达500-5000μg/ml时有抑制SARS-CoV复制的作用，但高浓度的利巴韦林(200-1000μg/ml)对VeroE6细胞有细胞毒性[8]。德国对临床分离的冠状病毒感染的人体细胞株开展体外试验[9]，发现利巴韦林对Caco2、CL14、HPEK细胞株的感染SARS-CoV的EC50分别为5.2-8.2μg/mL，EC90分别为23.3-25.7μg/mL，与干扰素(IFN-a和IFN-β1a)具有协同作用。
MERS：
干扰素α2b和利巴韦林对分离株hCoV-EMC/2012在Vero细胞和LLC-MK2细胞的体外研究中，高剂量时敏感（利巴韦林IC90为92.15μg/ml，IC99为220.4μg/ml），但两药联合使用时，低剂量（干扰素α2b62IU/ml、利巴韦林12μg/ml）可达同等效果[10]。
3、利巴韦林的临床研究
SARS：
我国大陆地区、香港、加拿大等地都有应用高剂量利巴韦林联合其他抗生素，加用或不加用激素治疗的经验。在加拿大，7例SARS患者口服奥司他韦、广谱抗生素和高剂量利巴韦林静脉给药，5例在5天内获得好转，1例死亡，1例在机械通气支持下有改善。香港地区甚至推荐将利巴韦林和激素的联合治疗作为SARS的标准疗法，治疗方案是静脉滴注400mg/8h，至少联用3天，病情稳定后改为口服，1200mg/12h，疗程为10-14天。此外，也有香港学者使用洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林治疗SARS病患疗效较好的报道。
但也有不少负面报道。
对1500余例应用利巴韦林治疗SARS的14项回顾性分析资料显示，利巴韦林用于治疗SARS-CoV时，气管插管率和死亡率均无明显降低，且具有明显的毒性，如溶血性贫血等[11]。加拿大两项研究，一项纳入10名SARS患者[12]，接受利巴韦林治疗的死亡率（1/7）较未接受利巴韦林治疗组死亡率（2/3）更低，
另一项较大的回顾性研究纳入144患者[13]，126（88%）名患者接受了静脉应用高剂量(4000mg)利巴韦林，结果显示未使用利巴韦林的患者临床结局更好，但无统计学差异，而使用利巴韦林的患者中有76%的患者出现溶血性出血，49%的患者血红蛋白水平降低至29d/L，有18%的患者因此中断利巴韦林治疗。
Zhao[14]进行的对照研究发现，低剂量利巴韦林400-600mg/d静脉给药组较其他组未显示出明显优势。
MERS：
用药时间和剂量对治疗结果可能有一定的影响。
一项回顾性队列研究纳入重症MERS-CoV感染患者[15]，诊断后中位时间3日后开始利巴韦林口服+IFNα2a皮下注射治疗的20例患者，与仅接受支持治疗的24例患者相比，治疗组的14天生存率明显改善（70%vs29%），但28天生存率无统计学差异。发表于ClinicalInfectiousDisease的针对349名MERS患者的回顾性对照分析中[16]，利巴韦林联合干扰素疗法并没有改善90天死亡率（调整风险比1.03，95%置信区间0.73-1.44，P=0.87）或更快速的MERS-CoVRNA清除率。考虑失败的原因可能在于口服用药的剂量不足。
三、利巴韦林的临床使用
1、国内用法用量[17]：
口服：治疗慢性丙型肝炎，成人，每日600mg。儿童，一日按体重10mg/kg，分4次服。疗程7-14天。6岁以下儿童口服剂量未定。
静脉滴注：静脉滴注配置终浓度通常为1mg/ml，最大不超过5mg/ml。
①成人，一日500-1000mg，疗程3-7日。②儿童，一日10-15mg/kg，分2次给药，每次静脉滴注20分钟以上。疗程3-7日。治疗拉沙热、流行性出血热等严重病例时，成人首剂静脉滴注2000mg，继以每8小时500-1000mg，共10日。
气雾吸入：疗效并不明确。此法必须严格按照说明书中所述气雾发生器和给药方式进行。①儿童，给药浓度为20mg/ml，一日吸药12-18小时，疗程3-7日。对于呼吸道合胞病毒性肺炎和其他病毒感染，也可持续吸药3-6日；或一日3次，一次4小时，疗程3日。②成人，一日吸入1000mg。
2、美国用法用量（美国目前无静脉制剂，以下用法均为成人PO）[18]：
①治疗慢性丙型肝炎：＜75kg：每日1000mg，分2次服用；≥75kg：每日1200mg，分2次服用（可以600mg低剂量开始，增加至可耐受量）
②免疫功能不全患者RSV感染：最佳剂量不明确。推荐每次600-800mg，一日3次或首剂10mg/kg，之后20mg/kg，分3次服用。
③流行性出血热：＞75kg，首剂2000mg，之后每日1200mg，分2次服用；≤75kg，首剂2000mg，之后每日1000mg，分2次服用或35mg/kg（最大2.5g）首剂，之后每次15mg/kg（最大1g），每6小时1次，治疗4日，之后再每次15mg/kg（最大1g），每8小时1次，治疗6日。
④RSV患者雾化吸入：可和激素、IVIg合用，可能需要先使用沙丁胺醇。机械通气患者：6000mg持续给药，给药时间6-12h；非机械通气患者：每次2000mg（维持2-4h），每日3次或每次6000mg，每6-8小时一次（通过专门小型雾化器雾化给药）。
3、利巴韦林肌内注射
国内大部分注射用利巴韦林说明书推荐利巴韦林稀释后缓慢静脉滴注，稀释终浓度推荐为1mg/ml，该浓度下缓慢静脉给药，一是达不到有效的抗病毒浓度，二是静脉给药后利巴韦林迅速分布进入红细胞中储存，不仅影响药物浓度，还可能导致贫血等严重不良反应，再者，大剂量静脉给药需要的液体体积，对于绝大多数患者是不现实的，尤其是限水的患者。中国药典（2015版）收载了利巴韦林输液浓度有1mg/ml，2mg/ml和5mg/ml[17]。这提示我们若患者存在限水的情况，注射用利巴韦林可能可以以更高的浓度超说明书用药。因此国外有专家推荐利巴韦林口服给药或者肌注给药优于缓慢静脉给药，或者选择其他途径给药。利巴韦林肌内注射的证据相对较少。美国和英国没有利巴韦林注射剂型。遗憾的是，没有在治疗SARS、丙肝等相关文献和指南中找到注射用利巴韦林肌内注射的相关推荐。
国内有文献报道了利巴韦林肌内注射的用法，安全性良好[19]。国内少部分厂家说明书（如注射用利巴韦林（柯萨））也推荐利巴韦林可静脉或肌内注射。MCDEX推荐利巴韦林注射液可肌内注射，一次5-7.5mg/kg，一日2次，缓慢注射。同时推荐肌注时药物粉针剂以灭菌注射用水、0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释为终浓度8mg/ml的溶液。
4、用于SARS治疗[13，20，21，22，23，]：
2003年香港、加拿大、台湾地区等地采用利巴韦林作为对抗SARS的治疗药物。其中，加拿大及香港的用法较类似：静脉给药400mg每8小时一次，三天；之后以口服方式，每次1200mg每天二次，维持14天。台大医院所订定的SARS治疗原则建议口服或静脉注射，负荷与维持剂量见表3。此外，台大医院还针对“可能会替SARS病患进行高危险处置的健康照护者”提出接触后预防性治疗建议：按体重给予10天的预防用药，>75kg，每天二次，一次600mg；不足75kg者，每天二次，早晚分别给予400mg及600mg。台大医院建议的口服剂量约为加拿大建议口服剂量的一半。
表3：利巴韦林用于SARS治疗的给药方案
5、MERS治疗中利巴韦林剂量推荐[24]：
有回顾性研究对MERS治疗推荐干扰素+利巴韦林+洛匹那韦/利托那韦联合治疗，不推荐利巴韦林单用，在不能获得利巴韦林时，推荐干扰素联用洛匹那韦/利托那韦，利巴韦林剂量可以参考SARS治疗，但是剂量应按照肾功能进行调整。
表4：利巴韦林用于MERS治疗的给药方案
四、利巴韦林的剂量调整[1，2，3，25]：
利巴韦林群体药代动力学研究发现，影响利巴韦林PK的因素有体重、性别、年龄及肌酐清除率，Bruchfeld建议利巴韦林的剂量调整需要考虑体重和肌酐清除率，同时还要考虑严重不良反应对剂量调整的影响。最好可以采用TDM作为优化利巴韦林剂量、防止严重不良反应的的方式。
1、体重：
利巴韦林须依体重高低来调整剂量，欧洲建议[26]每天剂量约为800-1200mg，美国及台湾建议[6，27]每天剂量约为1000-1200mg，见表5：
表5：利巴韦林根据体重调整剂量（口服制剂）
2、肾功能：
利巴韦林须依肾功能来调整剂量。现有资料显示血液透析对利巴韦林清除影响很小（主要因为Vd过大），每日给药400mg后，仅有2.6%的药物在4小时血液透析后被清除。KDIGO2018推荐丙肝患者CrCl＜30ml/min避免使用利巴韦林[28]。
表6：利巴韦林根据肾功能调整剂量（口服制剂）[18]
加拿大对利巴韦林注射剂的建议，当CrCl＞60ml/min，使用正常剂量；若CrCl30-60ml/min，需降低50%的剂量；而当CrCl<30ml/min，降低75%剂量[22]。
3、合并心血管疾病：
合并心血管疾病的患者，用药4周内如果血红蛋白下降超过20g/L（Hb下降>20g/L定义为重度ADR），则需调整剂量。若剂量调整4周后血红蛋白仍低于120g/L，则需停用[6，26，27]。
4、发生严重副作用：
治疗期间，若发生严重不良反应或出现表7内的异常实验室数值时，需做剂量调整或停药，利巴韦林口服剂量减少至每天600mg时，应早晨服用200mg，傍晚服用400mg[6，26，27]。
表7：利巴韦林剂量修改准则
五、利巴韦林的TDM
资料有限
1、肾功能不全、HIV-HCV感染，联合用药可能加重贫血等不良反应的患者监测利巴韦林浓度可能更有益，若要监测利巴韦林的浓度，以关联疗效/毒性，可监测血浆/血清谷浓度[29，30]。
2、利巴韦林一般在4周左右达稳态浓度，不推荐未达稳态浓度前测量利巴韦林浓度以关联疗效/毒性[29]。
3、在慢性丙肝患者利巴韦林的血浆浓度监测研究中，包括合并HIV以及肾功能不全患者，考虑严重贫血发生率和持续病毒应答，其浓度范围差异较大（见表8），兼顾有效性和安全性，建议维持第4周利巴韦林血浆谷浓度在2-3.5μg/ml[29，30]。
4、一项在慢性丙肝患者的研究中提示，在与干扰素等联合使用的第1周，血红蛋白的下降水平和利巴韦林的血清谷浓度相关；第14天和第28天时的药物谷浓度也与血红蛋白下降有关，但在使用的第1周，血红蛋白可出现最大的下降，因此建议使用利巴韦林一周内积极监测药物浓度以预测发生贫血的风险[29，31]。
5、慢性丙肝利巴韦林治疗监测中提到，有些监测利巴韦林的毒性研究中，可以通过检测血细胞计数而非利巴韦林浓度以调整利巴韦林用量，但该项目前缺乏调整标准[31]。
表8：合并HIV或肾功能不全的HCV患者利巴韦林血药浓度
六、可能的不良反应[1，2，3，6，22，26，27]
1、血液毒性，尤其是贫血，发生率>10%，中性粒细胞减少（8-40%）在临床试验中，不管口服或静脉给药，约10%患者血红蛋白下降至100g/L以下，若利巴韦林日剂量超过1000mg，发生溶血性贫血机率更高(与剂量相关)。此副作用多发生于开始治疗前2周，一般停药后约4-8周才能恢复，故建议于使用前、治疗期间第1-2周及第4周需检查血红蛋白含量或红细胞压积。此外，若患者合并有心血管疾病，此副作用会使原有疾病恶化，故治疗前应先评估心脏功能，治疗期间作好临床监测，必要时中止治疗。
利巴韦林导致严重贫血的高风险因素包括：高龄，女性，基线低血红蛋白，低体重，肾功能损害，预处理血小板。此外，第2周血红蛋白下降>15g/L可预测后期疗程中血红蛋白将大幅度下降，即第4周下降>25g/L。
2、致畸胎：
利巴韦林在妊娠用药的分类为X，即妊娠期禁止使用。加上利巴韦林半衰期长(约为12天左右)，会累积在细胞内，因此，在治疗期间和停药后的六个月内，建议男女性患者均应实行有效避孕。
七、临床使用的注意事项[1，2，3，6，22，26，27]：
如果口服利巴韦林，则复方氢氧化铝、苷羟铝、硅酸铝、磷酸铝、铝美加、铝酸铋、铝碳酸镁、氢氧化镁、三硅酸镁等会影响利巴韦林的吸收，使其AUC下降14%。
使用利巴韦林期间，需定期做以下检测：
1、血常规检查
2、生化检查：肾、肝功能血糖、电解质(特别包括血钙、血磷与血镁值)。
3、妊娠检测：每月监测一次，直到停药后6个月。
4、心电图。
5、甲状腺功能尤其是TSH。
八、常规不建议使用利巴韦林的人群[1，2，3，6，22，26，27]：
1、合并严重的心血管疾病，包括六个月内曾发生不稳定或未受控制的心血管疾病。
2、怀孕、计划怀孕者。
3、异常血色素疾病，如地中海贫血、镰状细胞贫血。
4、肌酸酐清除率小于50ml/min或血清肌酸酐高于176.8umol/L者。
5、透析患者。
6、自身免疫性肝病患者。
7、胰腺炎患者。
结语
近来由于nCoV疫情，作为目前临床可以获取得到而且价格便宜的老药-利巴韦林，再次登上舞台，但实际临床医生对利巴韦林了解尚不足，期许本篇文章能帮助医护人员更了解利巴韦林临床使用方式及可能发生的不良反应，提醒医师在必须使用时需要严格监测相关实验数据变化，愿能更正确使用利巴韦林进行治疗。
作者：余敏，胡静，刘小华，傅源源，郭玉娇，张吉，邹颖，罗璨*
单位：江苏省人民医院
作者：孙尧
单位：南京市儿童医院
参考资料：
1、lexicomp数据库中利巴韦林说明书，2020年2月更新
2、COPEGUS® (ribavirin) Tablets Initial U.S. Approval：2002
3、REBETOL® (ribavirin USP) capsules, for oral use . REBETOL®(ribavirin USP) oral solution. Initial U.S. Approval：1998
