口服抗真菌药伊曲康唑可治疗基底细胞癌

2014-02-11 21:41 来源:丁香园 作者:步步非烟
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目前美国食品和药品管理局(FDA)已经批准了一些药物用来治疗基底细胞癌(BCC),如vismodegib、咪喹莫特、氟尿嘧啶等。其中vismodegib通过抑制Hedgehog信号转导通路达到治疗BCC的目的,但常会出现一些不良反应如脱发、体重减轻、肌肉痉挛等,这使得该药不能作为大多数非进展期BCC的一种可行的治疗选择;另外,咪喹莫特和氟尿嘧啶这样的局部化疗药仅仅对占所有BCC类型的30%的浅表型BCC有效。

研究人员对FDA批准的药物进行了筛选,认为广泛使用的口服抗真菌药伊曲康唑是一种有效的Hedgehog信号转导通路拮抗剂。之前的研究已经证实,该药能够抑制大鼠发生BCC癌变、诱导肿瘤坏死并减少大鼠GLI1 mRNA的表达。

为了评估应用该药治疗人类BCC的作用机制和临床疗效,斯坦福大学医学院皮肤科Tang博士等对此开展了一项开放性、概念验证性、探索性的II期临床试验,旨在评价BCC患者能否通过伊曲康唑治疗达到抑制Hedgehog信号转导通路活性(GLI1 mRNA)目的,以及能否通过低剂量、长期给药改变患者BCC肿瘤的大小。研究结果发现口服抗真菌药伊曲康唑可有效治疗基底细胞癌,该结果发表于2014年2月3日的JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY上。

该项研究入选标准为患有1处以上BCC肿瘤,肿瘤最大直径超过4mm,入组前1年时间内没有其他合并症,并且肝功能正常。共有29例患者入组,分为两个治疗组。组A给予口服伊曲康唑200mg bid,疗程1个月;组B给予伊曲康唑100mg bid,疗程2.3个月。研究主要终点是生化标志物Ki67肿瘤增殖改变和Hedgehog信号转导通路活性(GLI1 mRNA)的变化;次要观察终点为患多发BCC患者肿瘤大小的改变情况。

研究配对分组及实验情况一览图

研究发现,伊曲康唑可降低细胞增殖45%(P = 0.04),抑制Hedgehog信号转导通路活性65%P = 0.03),并减小肿瘤区域范围24%95CI18.2-30.0%)。8例患多发性BCC肿瘤非活检患者中,4例达到部分缓解,4例病情稳定。而来自未治疗的对照组和那些先前接受过vismodegib治疗患者的肿瘤情况显示,细胞增殖改变或肿瘤大小并无显著变化。治疗不良反应方面,伊曲康唑治疗主要与两个不良事件发生有关,即2级疲劳和4级充血性心力衰竭。

BCC患者接受伊曲康唑治疗1月后GLI1 mRNA表达水平情况,一些病人之前接受过vismodegib治疗并发生耐药。(A)显示基线时期肿瘤与伊曲康唑治疗后切除的肿瘤进行未配对分析GLI1 mRNA表达水平,对照无肿瘤的正常皮肤处GLI1 mRNA表达。结果显示对于未接受过vismodegib治疗的患者而言,经过伊曲康唑治疗后,从基线时期到肿瘤切除GLI1 mRNA表达下降65%P=0.028);(B)显示对同一病人进行肿瘤配对分析,伊曲康唑治疗1仅降低未经受过vismodegib治疗患者的GLI1 mRNA表达。

未经受过vismodegib治疗的BCC减小或再上皮化情况。(A)招募入组至治疗25天的腿部结节性BCC肿瘤;(B)招募入组至治疗28天的肩部浸润性BCC肿瘤;招募入组至治疗59天前额(C)冠状面及(D)侧面观结节性BCC肿瘤。

该研究结果表明,伊曲康唑对人类BCC具有抗肿瘤作用,并为今后开展更大型、为期更长的评估伊曲康唑治疗BCC的临床疗效实验打下基础。尽管如此,研究人员认为vismodegib仍是治疗BCC疾病的一线用药,而伊曲康唑可作为二线用药可选方案。这两种药都对Hedgehog信号转导通路有抑制作用,但作用位点不同,而从减少通路活性方面来看,vismodegib比伊曲康唑抑制效果更明显。

而伊曲康唑治疗方案的临床意义在于,与包括vismodegib在内的同类治疗机制药物相比,具有不同的临床不良反应谱,这意味着使用该药将不会出现vismodegib治疗常见的脱发、肌肉痉挛、体重减轻等不良事件;另外,vismodegib不适于治疗大多数非进展期BCC患者,而BCC中绝大多数是非进展期疾病。因此,伊曲康唑作为二线方案可满足临床非手术治疗需求。

研究背景

BCC是人类最常见一种癌症,美国每年有大约200万新发BCC病例;患有罕见的遗传性基底细胞痣综合征(Gorlin综合征)的人则会发生成百上千处的BCC,此类综合症患者的发病是由于遗传了肿瘤抑制基因PTCH1的缺陷拷贝所致,而该基因在Hedgehog信号转导通路上发挥主要的抑制作用;另外,PTCH1的基因突变及其余野生型等位基因的丧失也会导致散发性BCC的发生。

Hedgehog信号转导通路是一个经典的控制胚胎发育的信号转导途径,在胚胎发育和胚胎形成后细胞的生长和分化过程中都起着重要的作用。 Hedgehog信号通路控制着细胞的生长与增殖,而肿瘤的发生正是一个细胞生长增殖失控的过程,肿瘤与胚胎有一个重要的相同点即细胞快速分裂。长期以来,研究人员推测与胚胎发育密切相关的信号传导基因在癌变过程中具有重要作用。

这一推测首先在对BCC的研究中得到了证实,发现基本上所有的BCC都会发生Hedgehog信号转导通路的恶性激活,通常可通过由靶基因编码的GLI1转录因子表达情况检测发现。这一发现对目前缺少有效治疗方法的癌症的新药研发将有指导作用。

最近美国FDA批准了药物vismodegib (商品名Erivedge)用来治疗局部晚期的BCC(不宜手术者)或转移型BCC,其作用机制就是抑制Hedgehog信号转导通路上的主要组分SMO,从而达到治疗BCC的目的。而这两种类型仅占所有BCC类型的2%,大多数BCC可通过手术切除来治疗。但手术可能遗有明显疤痕和复发率,鉴于BCC发病率的上升以及治疗所需的经济费用之高,目前临床上仍存在相当大的BCC非手术形式治疗需求。

伊曲康唑与vismodegib作用机制类似,是美国FDA2012年批准的用来治疗BCC患者、第一个口服有效的Hedgehog信号转导通路抑制剂。

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编辑: 王辰

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