TAF 有效改善慢乙肝患者肾脏功能

一、     病例介绍

患者男性，66 岁，主因「发现 HBsAg 阳性 8 年，发现肝内占位 3 年余」于 2019 年 3 月于我科住院治疗。患者 8 年前体检时发现肝硬化，进一步查乙肝五项：HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、HBeAb 阳性， HBV DNA 定量 4.07×10⁵IU/ml（国产，检测下限<100IU/ML)，当地医院诊断为「「乙肝肝硬化」，先后口服拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦（ETV）抗病毒。3 年前因上腹痛于外院做腹部增强核磁提示：肝右叶近隔顶部及左外叶近包膜下富血供结节，考虑原发性肝癌可能，行肝动脉化疗栓塞术。1 年多前（2018 年 1 月 23 日）患者于我院门诊查 HBV DNA 定量 2.99×10³IU/ml（国产，检测下限<100IU/ML)，HBV 耐药基因检测提示：L180M（+）、M204V（+)、S202 G（+），换用替诺福韦脂（TDF）抗病毒治疗，服用 TDF 前查血肌酐 72μmol/L，eGFR 93.06 ml/min·1.73m²。入院 1 周前患者无明显诱因出现喘憋，活动后加重，伴右侧胸痛，伴咳嗽，无咳痰，无发热，患者于当地医院查胸片示：右侧陈旧性肺结核改变，右侧胸腔积液。为进一步诊治收入我院。患者既往否认高血压、糖尿病病史，曾吸烟 30 余年，平均 20 支/天，已戒烟 7 年，曾饮酒 20 余年，已戒酒 7 年。1 个哥哥患乙肝肝硬化、原发性肝癌，1 个弟弟患慢性乙型肝炎。

入院时（2019.3.28）查生化 ALT 32U/L、AST49U/L、TBIL67μmol/L、血肌酐 100μmol/L、eGFR 67.43 ml/min·1.73m²； HBVDNA 定量小于 100IU/ml。入院后给予保肝、补充白蛋白、利尿等治疗，暂继续应用 TDF 抗病毒。住院期间腹部增强核磁结果提示：肝脏 S8 段多发结节，考虑肝癌可能，肝 S7 段结节，考虑不典型增生结节或其他，肝硬化、门脉高压、脾大、静脉曲张。至出院时复查 ALT 24U/L、AST 32U/L、血肌酐 95μmol/L、eGFR 71.21 ml/min·1.73m²，建议患者换用丙酚替诺福韦片（TAF）。患者于 2019 年 4 月换用丙酚替诺福韦，2019 年 5 月 21 日复查血肌酐 68μmol/L、eGFR 94.77 ml/min·1.73m²，HBVDNA 定量小于 100IU/ml（国产，检测下限<100IU/ML)。

2019 年 6 月 24 日患者再次入院，复查生化：ALT 6U/L, AST 24U/L，肌酐 179 μmol/L， eGFR 33.27 ml/min·1.73m², HBV DNA 定量：未检测到靶标（进口罗氏<20IU/ML)。患者血肌酐水平较前明显升高，追问病史，患者于 6 月初自行停用丙酚替诺福韦、口服替诺福韦酯。入院后停用替诺福韦酯，继续口服丙酚替诺福韦 25 mg Qd 抗病毒治疗，至 2019 年 7 月 12 日复查血肌酐 55μmol/L，eGFR 103.30 ml/min·1.73m²。

附图：患者血肌酐变化情况

二、     诊疗体会

此例为慢性乙型肝炎、肝硬化、原发性肝癌患者，先后口服拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦抗病毒治疗 8 年，至 2018 年 1 月查 HBV DNA 定量未转为阴性，且耐药基因检测提示多个耐药位点变异。换用替诺福韦酯后 HBV DNA 定量转为阴性，但换药 14 个月后出现血肌酐升高。有文献报道，TDF 长期治疗过程中，2.2% 的患者发生血肌酐较基线升高 ≥ 0.5 mg/dl，1% 的患者发生肌酐清除率低于 50 ml/min.1.73m^{2 [2]}。而此例患者应用替诺福韦酯后出现血肌酐升高考虑与患者年龄大于 60 岁有关。2017 版 EASL 慢性乙型肝炎指南明确指出，选用 ETV 或 TAF 丙酚替诺福韦优于 TDF 的适应症为：年龄＞60 岁，骨病，肾功能改变。使用 TDF 治疗的患者若有发展为或存在潜在的肾脏或骨病风险，应考虑转换至 ETV 或 TAF 丙酚替诺福韦，有核苷类似物暴露史的患者中 TAF 丙酚替诺福韦应该优先于 ETV^[3]。本患者换用 TAF 丙酚替诺福韦后肾功能迅速恢复，1 个多月后血肌酐已经降至正常范围内。但由于患者依从性差，停用 TAF 丙酚替诺福韦，再次应用 TDF，血肌酐最高升至 179μmol/L。除外感染、利尿剂副作用等因素后，考虑血肌酐升高与再次应用替诺福韦酯有关。事实证明，再次更换为 TAF 丙酚替诺福韦后， 血肌酐再次恢复正常。TDF 和 TAF 丙酚替诺福韦的前体药物均为替诺福韦（TFV），单纯的 TFV 无法穿透胃肠道进入血浆发挥抗病毒作用，TAF 丙酚替诺福韦和 TDF 不同之处是添加了酰胺化合物，使得 TAF 丙酚替诺福韦在血浆半衰期延长到 31 分钟，完整的 TAF 丙酚替诺福韦能穿过胃肠进入血浆靶向肝脏发挥作用，TAF 丙酚替诺福韦 25 mg 能发挥等同 TDF 300 mg 抗病毒作用。对于老年患者或出现肾损伤表现（如血肌酐呈进行性上升）的患者，宜尽早换用 TAF 丙酚替诺福韦，以降低肾损伤风险。

参考文献：

1.     Yao GB，Zhu M，Cui ZY，et al. A 7-year study of lamivudine therapy for hepatitis B virus e antigen-positive chronic hepatitis B patients in China［J］. J Dig Dis，2009，10（2）：131-137.

2.     Marcellin P, Gane E, Flisiak R, et al. Long-term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable: 8 year results from two phase 3 trails [J]. Hepatology, 2014, 60: 313-314.

3.     European Association for the Study of the Liver.J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.

4.      Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. AASLD2018 Poster 381.[nan2]