一、病例介绍
简要病史：患者，男，54 岁，因「慢乙肝服用抗病毒药物 7 年余，全身骨骼疼痛 1 年」入院，既往无肾脏疾病史，患者于 7 年前诊断为「慢性乙型病毒性肝炎」，给予拉米夫定抗病毒治疗，5 年前发现病毒学反弹，并发现有乙肝病毒 YMDD 变异，改恩替卡韦 0.5 mg QD + ADV 10 mg QD 联合抗病毒，期间检测肝功能正常，1 年前发现肾功能异常，未引起重视，最近一次血清 Cr151umol/L，HBV-DNA 阴性， 1 年前出现全身骨骼疼痛并进行性加剧，伴有乏力腰酸，来我院骨科就诊，考虑骨质疏松症，予补钙等处理，未引起重视。患者因症状加重再次在当地医院就诊，查尿常规：GLU28 mmol/L，蛋白 1.0 g/L，血 Cr160.2umol/L，血磷 0.68 mmol/L, 钙 2.11 mmol/L。腰椎 MRI 无殊。来我院检查发现：尿 K 轻链 20.6 mg/dl，尿 L 轻链 13.4 mg/dl，诊断考虑：ADV 所致的范科尼综合征。
二、治疗经过
1. 更改抗病毒治疗方案： ADV 所致的低磷血症和骨软化症是由于近端肾小管受损，磷重吸收减少、排出过多，而非磷摄入不足所致，因此在骨骼保护方面，调整抗病毒药物的病因治疗可能比单纯补磷的对症支持更为重要 [1]。对于该患者治疗措施是立即停 ADV 和恩替卡韦，改用丙酚富马酸替诺福韦酯（Tenofovir alafenamide Fumarate，TAF）25 mg QD 抗病毒治疗。
2. 给予补磷补钙等治疗，1 个月后患者全身疼痛等症状缓解，复查血磷回升。肾功能有一定程度的恢复，HBV-DNA 维持阴性，详见图 1。
三、治疗心得
范科尼综合征是一种近端肾小管复合转运功能障碍性疾病，以碳酸氢根、磷酸盐、葡萄糖、尿酸、尿钾、尿钠、部分氨基酸从尿中排泄过多为特征。肾脏长期丢失磷酸盐可导致低磷性骨软化症，表现为全身骨骼、肌肉和关节疼痛，骨密度下降甚至骨折 [2]。药物和毒物是继发性范科尼综合征常见原因 [3]。阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil，ADV）是治疗慢乙肝的常用抗病毒药物，但存在一定的肾毒性，ADV 使用 5 年以上，血清肌酐升高超 0.5 mg/dL 者达 3%，严重可导致范科尼综合征 [4]， 2010-2015 年全球共报告了 77 例 ADV 导致的范科尼综合征 [5]。
ADV 导致的范科尼综合征的治疗最主要措施是停用 ADV，给予替代药物治疗 [6, 7]，该患者由于有拉米夫定耐药史，单独使用恩替卡韦可能会出现病毒学反弹甚至生化学反弹，严重导致肝功能恶化甚至肝衰竭。富马酸替诺福韦酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF）虽然肾小管毒性作用比 ADV 要低，但仍有肾脏及肾小管的毒性 [8, 9]。丙酚富马酸替诺福韦（TAF）由于有良好的肝脏靶向性以及肾脏安全性 [10, 11]，因此对于拉米夫定耐药史的肾损伤患者建议选用 TAF。该患者改用 TAF 后，病毒学一直处于检测不到水平，肾功能趋于稳定并有一定程度的恢复。
参考文献
1. Kim DH, Sung DH, Min YK. Hypophosphatemic osteomalacia induced by low-dose adefovir therapy: focus on manifestations in the skeletal system and literature review. Journal of Bone and Mineral Metabolism, 31(2): 240-246.
2. Shimohata H, Sakai S, Ogawa… Y. Osteomalacia due to Fanconi’s syndrome and renal failure caused by long-term low-dose adefovir dipivoxil. Clinical & Experimental Nephrology, 17(1): 147-148.
3. Hall TJ, Bass PF, Unwin PR. Drug-induced renal Fanconi syndrome. 2014, 107(4): 261-269.
4. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Sievert W, Tong M, Arterburn S, Borroto-Esoda K, Frederick D, Rousseau F. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2008, 48(3): 750-758.
5. 王俊娜, 黄文祥. 77 例阿德福韦酯致范可尼综合征回顾性分析. 中国新药杂志 (19): 2277-2280, 共 2274 页.
6. Law ST, Li KK, Ho YY. Acquired Fanconi syndrome associated with prolonged adefovir dipivoxil therapy in a chronic hepatitis B patient. American journal of therapeutics 2013, 20(6): e713-716.
7. Lin Y, Pan F, Wang Y, Chen Z, Lin C, Yao L, Zhang X, Zhou R, Pan C. Adefovir dipivoxil-induced Fanconi syndrome and its predictive factors: A study of 28 cases. Oncology letters 2017, 13(1): 307-314.
8. 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2015 更新版). 中华肝脏病杂志 2015, 33(12): 321-340.
9. Llach J, Gomez-Hernando M, Colmenero J, Forns X. Fanconi syndrome due to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) after liver transplantation. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver 2019, 51(9): 1352-1353.
10. Mothobi NZ, Masters J, Marriott DJ. Fanconi syndrome due to tenofovir disoproxil fumarate reversed by switching to tenofovir alafenamide fumarate in an HIV-infected patient. Therapeutic advances in infectious disease 2018, 5(5): 91-95.
11. Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, Lim YS, Fung S, Marcellin P, Ahn SH, Izumi N, Chuang WL, Bae H, Sharma M, Janssen HLA, Pan CQ, Celen MK, Furusyo N, Shalimar D, Yoon KT, Trinh H, Flaherty JF, Gaggar A, Lau AH, Cathcart AL, Lin L, Bhardwaj N, Suri V, Mani Subramanian G, Gane EJ, Buti M, Chan HLY, Gs US, Investigators G-U-. 96weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection. J Hepatol 2018, 68(4): 672-681.
