一、病例介绍
患者王某，男性，49 岁，发现 HBsAg 阳性 20 余年，有长期饮酒史 20 余年，近 7 年戒酒中但仍有间断少量饮酒，其母亲为乙肝患者。患者 20 余年前体检发现 HBsAg 阳性但未引起重视，7 年前自觉乏力、腹胀而就诊于我院门诊，化验肝功能 ALT60U/L、 AST44U/L 、GGT86U/L，乙肝标志物提示 HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)，HBV DNA 3.45x104IU/mL，Fibroscan 4.8 kPa，超声提示肝实质回声稍增高增粗，密集，不均匀，胆囊壁毛糙增厚，脾脏大小 3.3x9.5 cm，诊断为 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎，予以恩替卡韦 0.5 mg 1/日 口服，服用恩替卡韦 3 月后复查肝功能正常，HBV DNA 1.51x103IU/mL，（东北制药的试剂（国产），检测下限<500IU/mL）6 月后复查肝功能正常，HBV DNA<500IU/mL（东北制药的试剂（国产），检测下限<500IU/mL）。服用恩替卡韦 8 个月后患者因有生育要求，将恩替卡韦换为替比夫定 600 mg 1/日 口服，换用替比夫定后 2 年内 ALT 波动于 15-53 U/L，AST 波动于 20-46 U/L，GGT 波动于 37-76 U/L，HBV DNA<500IU/mL，服用替比夫定 2 年后复查肝功能 ALT 30 U/L、 AST25 U/L、GGT64 U/L，肾功能均正常，血脂 TC 6.47 mmol/L、 LDL 5.13 mmol/L ，血糖 5.15 mmol/L，CK 337U/L，Fibroscan4.8kPa，HBV DNA1.69x104IU/mL。由于 HBV DNA 复阳，建议行 HBV 基因测序，考虑 CK 升高和替比夫定的应用有关，停用替比夫定，暂时换为恩替卡韦治疗。
2016 年 12 月 21 日 HBV 基因测序结果：基因型 B 型，耐药位点 rtM204I ，提示对拉米夫定和替比夫定均耐药，对恩替卡韦敏感性降低，对阿德福韦和替诺福韦敏感。建议患者换用替诺福韦酯继续抗病毒治疗，但患者担心替诺福韦酯的不良反应，特别是对肾功能的影响，拒绝换用替诺福韦酯，继续服用恩替卡韦。继续服用恩替卡韦 3 个月后再次复查肝功能正常，CK 357 U/L，HBV DNA<500 IU/mL。约半年后 CK 正常，2017 年--2018 年服用恩替卡韦两年中，患者患者仍间断有饮酒，且常有漏服恩替卡韦发生，肝功能 ALT 波动于 45-86 U/L， AST 波动 30-61 U/L， GGT 波动于 58-109U/L，HBV DNA<500IU/mL，6 月前无故停用恩替卡韦 2 周，复查肝功能 ALT45U/L、 GGT62U/L，血脂 TC6.95 mmol/L、LDL5.2 mmol/L，超声提示脂肪性肝炎（轻-中度），HBV DNA 6.94x103IU/mL，建议患者继续服用恩替卡韦的同时并行 HBV 的基因测序，2019 年 10 月 11 日 HBV 基因测序结果：基因型 B 型，耐药位点 rtM204I、 rtL229V，提示对拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨耐药，对恩替卡韦敏感性降低，对阿德福韦和替诺福韦敏感。患者仍然担心替诺福韦酯的不良反应，拒绝换用替诺福韦酯，故建议患者可以服用已经在国内上市的富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）25 mg 1/日 口服，服用 TAF 丙酚替诺福韦 2 月后复查肝功能 ALT25 U/L、AST27 U/L、GGT51 U/L，高灵敏度的 HBV DNA 检测提示 HBV DNA<30 IU/mL（东北制药的试剂（国产），检测下限<30IU/mL），应用 TAF 丙酚替诺福韦后抗病毒治疗疗效好，同时嘱患者戒酒，不可漏服或停服抗病毒药 TAF 丙酚替诺福韦。
二、治疗体会
患者治疗 7 年中，肝功能 ALT、GGT 经常异常波动，分析其首要原因是患者仍有间断饮酒，导致的肝功能中 ALT、AST 和 GGT 的异常，其次患者血脂、血糖均异常，且超声提示脂肪性肝炎，所以脂肪性肝炎也是肝功异常的原因之一，另外的原因是病毒有可能有持续低水平的复制，从而导致肝功能的不正常，故建议慢乙肝患者抗病毒治疗中最好应用高灵敏度的 PCR 方法监测 HBV DNA。
我国 2019 年版慢性乙型肝炎防治指南指出：应用核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明 NAs 治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前题下考虑生育。对于该男性患者因为要生育而将恩替卡韦换为替比夫定，并服用长达 2 年之久，个人认为男性乙肝患者生育时没必要将高效低耐药的 NAs 抗病毒药物换为高耐药发生的 NAs 药物如替比夫定，从而增加发生耐药的风险，也可首选 TAF 丙酚替诺福韦 或 TDF。
该患者 7 年的抗病毒治疗中两次 HBV DNA 复阳，且行 HBV 基因测序检测均有病毒变异的发生，分析其乙肝病毒变异导致患者耐药发生的原因，首先是因为替比夫定是一个低耐药屏障的抗病毒药，容易有耐药的发生，其次患者经常漏服抗病毒药，导致抗病毒作用的降低，从而也导致了耐药的发生。这也提醒我们在治疗中要密切关注患者的治疗依从性，特别是其是否有漏用药物或自行停药的情况，确保患者了解随意停药可能导致的风险，从而提高患者治疗的依从性。同时，我们从文献了解中，对于既往使用 LAM 的患者，持续使用 ETV，耐药 ETV 治疗 12 个月应答不佳的乙肝患者继续原方案治疗 3 年累积病毒未完全应答率为 42.5%，因此也是应该更早的换 TAF 丙酚替诺福韦或者 TDF 进行治疗。
我国 2019 年版慢性乙型肝炎防治指南仍然强调初始治疗的患者应首选强效低耐药药物（ETV、TDF、TAF 丙酚替诺福韦）治疗。2018 年 11 年 8 日，我国国家食品药品监督管理总局批准富马酸丙酚替诺福韦（TAF，25 mg）用于治疗慢性 HBV 感染的成人和青少年。与拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯相比，TAF 丙酚替诺福韦具有很高的耐药屏障，目前尚未发现 TAF 丙酚替诺福韦耐药的慢性 HBV 感染者。TAF 丙酚替诺福韦 特异性地聚集在肝脏中，TAF 丙酚替诺福韦在细胞内转化为替诺福韦（TFV），其活性二磷酸代谢物（TFVDp）靶向 HBV 的 RNA 依赖性 DNA 聚合酶（逆转录酶），TAF 丙酚替诺福韦具有更好的血浆稳定性和更强的肝脏靶向性，应用较小的剂量就能达到同样的抗病毒效力，并且减少了肾功能损伤、骨密度降低等副作用的发生率。所以我们在患者第二次耐药发生后给予了 TAF 丙酚替诺福韦的治疗，既可以强效的抗病毒，又可以避免患者对肾功能损伤等副作用的担心。TAF 丙酚替诺福韦已经展示了在慢性 HBV 感染者中强效低耐药的抗病毒作用，相信越来越多的慢性 HBV 感染者将因 TAF 丙酚替诺福韦在我国的上市而受益。
