一、病情介绍
患者男，40 岁，主因「发现乙肝表面抗原阳性 11 年余，乏力，食欲下降 1 周」于 2018 年 3 月 16 日就诊于首都医科大学附属北京地坛医院。
患者于 2009 年体检时发现乙肝表面抗原阳性，当时肝功正常，无明显不适，未服药治疗。2010 年在解放军 302 医院检查发现肝功异常，乙肝病毒阳性开始应用「恩替卡韦」抗病毒治疗，其后间断检测乙肝五项，一直为「大三阳」，肝功正常，病毒定量阴性，无不适症状，于 2017 年自行停用恩替卡韦，亦未行定期检查。2018 年 3 月 16 日因自觉乏力，食欲下降就诊于民航总医院，丙氨酸氨基转移酶（ALT）201.0U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）87.0U/L，总胆红素（TBIL）15.64μmol/L，无恶心呕吐，无眼黄尿黄，来地坛医院就诊检查乙肝「大三阳」，HBeAg1116.73S/CO，病毒载量 2.99E+107IU/ml（罗氏 HBVDNA<20IU/ML)，彩超提示胆囊多发息肉。既往有前列腺增生病史，2018 年 3 月 7 日自服治疗前列腺增生药物 「汗农神果」（国外购）。否认其他疾病及乙肝家族史。
查体：全身皮肤黏膜及巩膜无黄染，未见皮疹及出血点，肝掌及蜘蛛痣阴性，心肺检查未见明显异常，腹部柔软，无压痛及反跳痛，肝脾未触及，腹水征阴性，双下肢无水肿。
诊断：病毒性肝炎慢性乙型中度、药物性肝损伤？
给予复方甘草酸苷注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液及谷胱甘肽注射液保肝治疗一周后于 2018 年 3 月 23 日查：ALT47.4U/L，AST75.4U/L，TBIL14.8μmol/L。肝功呈好转趋势，继续保肝治疗，暂未予抗病毒治疗。
2018 年 5 月复查：ALT67.9U/L，AST124.9U/L，TBIL14.2μmol/L，尿素氮（BUN）4.14 mmol/L，肌酐（酶法）（CREA）80.8μmol/L，肾小球滤过率（eGFR）106.39 ml/min/1.73m2。HBV-DNA（国产）9.46E+7IU/ml。
乙型肝炎病毒耐药基因测序结果示：
拉米夫定耐药位点：V173L（-）、L180M（-）、M204I（-）、M204V（-）、wild type（+）
阿德福韦耐药位点：A181T（-）、A181V（-）、N236T（-）、wild type（+）
恩替卡韦耐药位点：T169T（-）、T184A（-）、T184 G（-）、T184I（-）、T184L（-）、S202 G（-）、S202I（-）、M204I（-）、M204V（-）、M250V（-）、wild type（+）
替比夫定耐药位点：L180M（-）、M204I（-）。
均为野生型，未检出耐药基因型，未提示恩替卡韦基因型耐药，开始应用恩替卡韦 0.5 mg/天抗病毒治疗，同时行保肝治疗。
2018 年 9 月复查：ALT51.2U/L，AST45.6U/L，TBIL15.7μmol/L，BUN5.89 mmol/L，CREA82.6μmol/L，eGFR 103.60 ml/min/1.73m2。HBV-DNA（国产）1.10E+4IU/ml。恩替卡韦抗病毒治疗超过 12 周，肝功未完全恢复，病毒定量未阴转，既往有应用恩替卡韦抗病毒治疗史，故调整治疗为恩替卡韦联合富马酸替诺福韦二吡呋酯抗病毒治疗。2018 年 10 月、11 月、1 月查三次均 HBV-DNA（国产）＜1.0E+2IU/ml。
2019 年 2 月复查：ALT20.4U/L，AST20.4U/L，TBIL13.9μmol/L。HBV-DNA（国产）＜1.0E+2IU/ml。停用富马酸替诺福韦二吡呋酯，改为恩替卡韦联合富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗。
2019 年 6 月及 9 月查 HBV-DNA（进口）示：未检测到（-）。
2019 年 10 月复查：ALT16.8U/L，AST16.5U/L，TBIL8.9μmol/L，BUN6.09 mmol/L，
CREA 81.9μmol/L，eGFR 103.94 ml/min/1.73m2。HBV-DNA（进口）结果示：未检测到（-）。停用恩替卡韦，改为富马酸丙酚替诺福韦单药抗病毒治疗。
2019 年 12 月复查 HBV-DNA（进口）结果示：未检测到（-），肝肾功能均正常。抗病毒治疗效果满意。
二、诊治体会
患者初始应用恩替卡韦抗病毒治疗 7 年，随后自行停药 1 年时出现病毒反弹，肝功异常，因有可疑服药史，不能除外药物性肝损伤，故初期尝试保肝治疗，后肝功恢复不顺利，考虑肝功损伤主要原因为乙肝病毒反弹所致，需要根据患者用药史及乙型肝炎病毒耐药基因检测结果，选择合适的抗病毒治疗方案，防止疾病进一步恶化。目前各大慢性乙型肝炎病毒防治指南将恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯及富马酸丙酚替诺福韦列为一线抗病毒药物 [1-3]。患者过去使用恩替卡韦过程中达到了病毒阴转，肝功正常，应答完全，此次针对恩替卡韦耐药基因检测阴性，故继续选择恩替卡韦抗病毒治疗。
恩替卡韦抗病毒治疗超过 12 周，转氨酶 ALT51.2U/L，AST45.6U/L 仍异常，HBV-DNA（国产）1.10E+4IU/ml 仍阳性，考虑恩替卡韦应答不完全，建议恩替卡韦联合富马酸替诺福韦二吡呋酯抗病毒 [4]，治疗 3 月后复查肝功正常，病毒转阴，从富马酸丙酚替诺福韦的全球注册实验中了解到在其疗效与富马酸替诺福韦二吡呋酯相当的情况下副作用更小，长期应用对肾脏及骨骼的影响小 [5]，故将富马酸替诺福韦二吡呋酯换为富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗，6 月后复查肝功仍正常，HBV-DNA 高敏试剂检测低于检测值下限，调整为单用富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗，HBV-DNA 高敏试剂检测低于检测值下限，表明抗病毒治疗效果满意。
该患者在接受恩替卡韦治疗后，有自行停药史，后恢复治疗后，发现恩替卡韦抑制病毒的效果并不理想，出现病毒学突破，肝功异常，病毒载量开始增高。自从换用富马酸丙酚替诺福韦后，病毒水平开始下降直至正常，肝功能恢复正常，肾脏功能未出现损害表现。
欧洲肝脏病学会 (EASL)[2]与美国肝病学会 (AASLD)[3]均推荐 LAM 耐药患者的挽救治疗使用富马酸丙酚替诺福韦或富马酸替诺福韦二吡呋酯。当使用恩替卡韦抗病毒应答不佳时，可考虑更换富马酸丙酚替诺福韦治疗，其具有较好的耐药屏障。
参考文献
[1] 王贵强, 王福生, 庄辉, 等. 慢性乙型肝炎防治指南 (2019 年版)[J]. 肝脏, 2019,24(12):1335-1356.
[2] European Association for the Study of the Liver.EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2017,67(2):370-398.
[3] Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018(4):1560-1599.
[4] Wang Y H, Liao J, Zhang D M, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir plus entecavir combination therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis patients with partial virological response to entecavir[J]. J Med Virol, 2020,92(3):302-308.
[5] Agarwal K, Brunetto M, Seto W K, et al. 96weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2018,68(4):672-681.
