一、病例介绍
患者男性，52 岁，慢性乙型肝炎抗病毒治疗 10 年于 2019 年 11 月 11 日门诊随诊。开始抗病毒治疗使用拉米夫定 100 mg qd，后加用国产阿德福韦酯 10 mg qd 继续抗病毒治疗，因为发现耐药，4 年前治疗调整为替诺福韦二吡呋酯（TDF）300 mg qd 持续至今。2018 年 11 月复查肾功能，结果显示肾小管三项指标不同程度的出现异常，由于丙酚替诺福韦（TAF）上市不久，患者考虑到经济承受能力，并没有更换治疗药物，而是增加肾小管功能复查频率至每月一次，直至 2019 年 7 月肾小管三项复查结果显示：尿视黄醇结合蛋白为 0.73 mg/L↑（正常值 ≤ 0.7 mg/L），β2 微球蛋白 813.8ug/L↑(正常值 ≤ 370ug/L)，尿 N-乙酰β-D 氨基葡萄糖苷酶定量 21.8U/L↑(正常值 ≤ 12U/L)，停用替诺福韦二吡呋酯，治疗调整为口服 TAF 丙酚替诺福韦 25 mg qd，至 2019 年 10 月 11 日复查肾小管三项，尿视黄醇结合蛋白为 0.23 mg/L，β2 微球蛋白 154.6ug/L，尿 N-乙酰β-D 氨基葡萄糖苷酶定量 12.1U/L，均基本恢复至正常范围。 既往史、个人史、家族史：无特殊。
附图：患者肾小管三项变换情况
二、诊疗体会
导致肾功能损伤的因素复杂，对于一般的慢乙肝患者出现肾功能异常主要有四个方面的可能原因：一、HBV 感染诱导免疫反应进而导致肾脏损伤和肾功能障碍 [1]；二、随年龄增长，eGFR 下降；三、药物因素：抗病毒药物导致肾小管损伤，并进而可能导致肾小球损伤，以及其他治疗共病药物的肾脏毒性 (如抗生素、非甾体类抗炎药物、中草药等)[2]；四、合并症，患者同时合并糖尿病、高血压、代谢综合征等均为肾脏损伤的高风险因素。
核苷（酸）类似物抗病毒药物主要代谢途径为肾脏，在治疗慢乙肝时可出现肾损伤及低磷血症 [3]。长期服用经典核苷酸类抗病毒药物如阿德福韦酯、替诺福韦二吡呋酯的患者需警惕发生肾功能不全和低磷性骨病 [4]。同时在 2019 年指南中指出：对于存在肾脏损伤高危风险的 CHB 患者，应用任何 NAs 抗病毒过程中均需监测肾功能变化。采用ＴＤＦ者，每６ ～ １２ 个月检测 １ 次血磷水平、肾功能，有条件者可监测肾小管早期 损伤指标此病例为慢乙肝经治患者，既往口服拉米夫定、阿德福韦出现耐药，后调整为 TDF 继续抗病毒治疗，患者相继出现肾小管三项异常均提示肾损伤，最终将抗病毒治疗调整为 TAF 丙酚替诺福韦，3 个月后复查患者肾小管三项指标恢复正常值。
同为核苷（酸）类似物，TAF 丙酚替诺福韦是国内外指南推荐的一线首选强效高耐药屏障的抗病毒药物之一。作为新一代替诺福韦（TFV）前体药物，研发过程中将 TDF 二吡呋酯成分替换为酰胺化物，使得 TAF 丙酚替诺福韦半衰期显著延长，超过了体循环需要的 20 多分钟，高效地将活性成分 TFV 运送到肝脏发挥抗病毒作用，另外 TAF 丙酚替诺福韦稳定性更好，血浆暴露量明显降低。显著减少 TFV 在肾小管细胞中的堆积，减少肾小管功能障碍和肾小管上皮细胞凋亡。总之，如 2019 年慢性乙型肝炎防治指南所述，对于存在肾脏损伤高危风险的 CHB 患者，应用任何 NAs 抗病毒过程中均需监测肾功能；若应用 ADV 或 TDF 治疗，无论患者是否存在肾脏损伤高危风险，均需定期监测肾功能；已应用 ADV 或 TDF 的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时，建议及时调整抗病毒药物。
参考文献：
[1] 赵倩, 等. 中华临床感染病杂志, 2016, 9(1): 75-80.
[2] 中华医学会肝病学分会. 中国病毒病杂志, 2016, 7(6): 248-255.
[3] Kim YJ, Cho HC, Sinn DH, et al. Frequency and risk factors of renal impairment during long-term adefovir dipivoxil treatment in chronic hepatitis B patients. J Gastroenterol Hepatol, 2012,27(2):306-312.
[4] Marcellin P, Gane E, Flisiak R, et al. Long-term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable: 8 year results from two phase 3 trails [J]. Hepatology, 2014, 60: 313-314.
