一、病例介绍
患者杨某，男性，37 岁，因「发现表面抗原阳性 20 年，乏力半月」于 2019 年 8 月 5 日就诊于我院门诊，询问病史患者 20 年前体检发现 HBsAg 阳性，当时肝功能正常，患者无任何自觉症状，考虑慢乙肝携带者，后不定期复查肝功能均正常，一直未给予治疗。半月前患者自觉乏力，在当地医院检查提示： HBV-DNA 定量为 3.5*108IU/ml（厂家未知）（患者自述较前升高，具体指标不详），肝功能指标均正常，为进一步诊治遂来我院门诊就诊，查「腹部 B 超：肝回声细密，肝多发囊肿」，「Fiborscan：5.3KPa」，今日为行肝穿刺检查收住入院。既往史：否认酗酒史，否认中草药服用史。家族史：否认二系三代中有与患者类似疾病及家族遗传史。查体：无异常。入院检查结果示：乙肝三系：HBsAg 70947.5IU/mL、HBeAg 1165.86S/CO、HBcAb 1.44S/CO，肿瘤标志物：AFP ＜1.3ng/ml，铁蛋白 344.4 ng/ml，CA19-9 36.83U/ml。血常规、凝血功能、大生化、肝纤四项、艾滋梅毒检查均未见异常。常规心电图：窦性心律。胸部 CT 平扫：右肺下叶多发团片影，感染性病变可能大，真菌感染？建议治疗后复查或穿刺病理检查；附见：肝多发低密度灶。入院后第二天行 B 超引导下肝穿刺活检，过程顺利。患者于 2019 年 8 月 12 日因肺部感染性病灶进一步就诊于我院呼吸内科，行支气管镜检查，诊断考虑「肺隐球菌病」，予「氟康唑分散片 0.2 g bid」抗感染治疗，疗程约半年。2019 年 8 月 16 日肝组织活检报告：慢性乙型病毒性肝炎，G2S2。诊断：「HBeAg 阳性慢性乙型病毒性肝炎」。患者于 2019 年 8 月 19 日开始给予富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）25 mg qd 抗病毒治疗。患者服药 2 月半后于 2019 年 11 月 12 日复查 HBV 感染 5 项指标：HBsAg 68780.48IU/mL、HBeAg 1201.54S/CO、HBcAb 1.64S/CO，血常规、肝肾功能未见异常，HBV-DNA 定量为 1.21*105IU/ml（中山大学达安基因，30IU/ml，下同），胸部 CT 提示右肺下叶多发斑片影较前明显吸收，建议继续复查。
二、临床诊治思路
患者为青年男性，有长期乙肝感染史，无饮酒史，无脂肪肝，无长期药物服用史，肝功能正常，肝组织活检提示：慢性乙型病毒性肝炎，G2S2。按照我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年更新版）》及美国肝脏病学会（AASLD）、亚太肝病学会、欧洲肝病学会（EASL）：肝组织学显示明显的肝脏炎症（≥ G2）或纤维化（≥ S2）建议抗病毒治疗。患者 HBV 感染明确，且有中度的炎症和中度肝纤维化，应采用抗病毒治疗。目前指南推荐的一线治疗方案 ETV、TDF、TAF 均可以作为其抗病毒治疗方案的选择。考虑替诺福韦（TDF）长期使用存在肾功能不全和骨病的报道，且 108 研究与 110 研究证实：TAF 能够强效抑制病毒复制、快速降低病毒载量 (与 TDF 无显著差异)，且患者近半年需服用氟康唑分散片治疗肺隐球菌病，应尽量选用无肾毒性的药物；考虑患者年龄较轻，有生育要求，结合患者的经济条件及治疗意愿，综合考虑之后，建议患者抗病毒方案为：TAF。患者服药 2 月半后复查，乙肝表面抗原滴度较前下降，HBV-DNA 显著下降, 肝肾功能正常，无不良反应。
三、治疗体会
慢性 HBV 感染者应用核苷（酸）类似物抗病毒时需要长期治疗，因而抗病毒治疗药物长期应用的安全性显得尤为重要。而 TDF 长期应用有引起肾功能损伤、骨密度降低等副作用。该患者合并有肺隐球菌病，需长期服用抗真菌药物治疗，存在肾损风险，故应考虑选择骨肾安全性更好的抗病毒药物。TAF 是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，与 TDF 相比，TAF 具有更好的血浆稳定性和更强的肝脏靶向性，不在肾小管细胞中堆积，因而对肾脏的安全性更高。TAF 有着强效抗病毒复制、高耐药屏障、高骨骼及肾脏安全性特点，AASLD 及 EASL 制订的慢性乙型肝炎防治指南已经将 TAF 列为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线药物。
多项研究表明，抗病毒治疗可以降低慢性 HBV 感染者肝细胞癌（HCC）的发生风险，尤其是获得持续病毒学应答的患者，HCC 发生风险明显低于未获得病毒学应答的患者。目前尚没有 TAF 与慢性 HBV 感染者 HCC 发生风险的研究，鉴于 TAF 与 TDF 同为替诺福韦的前体药物，活性成分相同，推测二者对于 HCC 发生风险的影响相似，在 108、110 研究中，TAF 治疗组的 ALT 复常率明显高于 TDF 治疗组，而 ALT 复常与 HCC 发生降低有关。因此，推测 TAF 也许可以更好地降低 HCC 发生风险。
对于此例初治患者，由于患者年龄轻，有生育要求，且患者经济条件允许，选择靶向肝脏，不损肾脏、骨骼、降低 HCC 发生率等方面来说，TAF 是目前抗乙肝病毒药物的最佳选择。
