一、病例介绍
患者，女性，57 岁，10 余年前发现「慢性活动性乙型病毒性肝炎」，在当地医院开始拉米夫定抗病毒治疗。出现耐药后加用阿德福韦酯，后改为恩替卡韦联合阿德福韦酯抗病毒。在此期间定期复查肝功能正常，乙肝病毒 DNA 低于检测限（国产试剂，检测下限是：100 IU/ml）。
2015 年患者出现双下肢无力，行走困难，当地医院考虑阿德福韦相关骨病，予休息、补钙等措施后好转。回顾 2015-2018 年期间患者的生化指标，血磷水平始终偏低，波动于 0.5-0.9 mmol/L（正常范围 0.8-1.6 mmol/L）。
2019 年 3 月，患者至我院就诊，查乙肝三系：乙肝表面抗原（稀释）2374.45 IU/ml，乙肝 E 抗原 48.58 S/CO，乙肝核心抗体 6.76 S/CO；查乙肝病毒 DNA：低于检测限；肝功能：碱性磷酸酶 161 U/L，余正常；肝胆脾胰 B 超提示「肝回声增粗」；骨密度提示「骨质疏松」。患者碱性磷酸酶偏高，考虑骨源性，但当时未诉骨痛等不适，与患者沟通后，改阿德福韦为替诺福韦，即抗病毒方案调整为恩替卡韦联合替诺福韦。
2019 年 9 月，患者出现全身多处疼痛，以双侧胸壁为著，疼痛剧烈，影响睡眠和日常生活。血生化：碱性磷酸酶 135 U/L，磷 0.53 mmol/L，余正常；腰椎、髋部骨密度：左股骨颈 T 值-2.8，左全髋 T 值-2.5，L1-L4T 值-2.3，提示骨质疏松；肋骨正斜位 X 片：胸部所见肋骨未见明显异常。建议改为富马酸丙酚替诺福韦（TAF）抗病毒，患者暂拒，故予阿仑膦酸钠、阿法骨化醇、碳酸钙 D3 等对症治疗。患者症状无改善，半月后再次就诊，予改为 TAF 25 mg qd 抗病毒治疗，同时予塞来昔布胶囊抗炎镇痛，密盖息针 [鲑降钙素] 肌注。
后患者长期 TAF 单药抗病毒治疗，全身酸痛症状逐渐好转，血磷、碱性磷酸酶复常，肝肾功能、乙肝病毒 DNA 等指标均正常。
二、诊治思路
患者女性，由于历史原因，最初使用拉米夫定抗病毒治疗，发生耐药后，联合阿德福韦挽救治疗，后又改为恩替卡韦联合阿德福韦治疗多年。病程中患者一度出现双下肢无力和骨痛症状，血磷水平偏低，碱性磷酸酶反复升高，存在骨质破坏证据。结合病史，首先考虑 ADV 相关低磷性骨软化症。故将 ADV 改为 TDF，即予以 ETV 联合 TDF 抗病毒。
但患者后续再次出现骨痛症状，经补充钙剂、磷酸盐治疗，症状未见好转，考虑骨痛病因未得到去除。TDF 引起的低磷和骨病较 ADV 少见，但其仍然存在包括低磷血症、肾功能损害和近端肾小管病变（包括 Fanconi 综合征）在内的不良反应，并已有导致骨骼异常的报道（有时导致骨折）。
因此建议该患者换用 TAF，因其在发挥同样强大的抗病毒作用时所需的剂量更小，对肾脏和钙磷代谢的影响小，安全性更高。此患者换药后症状得以明显改善，血磷、碱性磷酸酶等指标均复常。
三、治疗体会
1、核苷类药物治疗慢乙肝需要长期甚至终身用药，随着用药时间的延长，会出现不同程度的药物不良反应，降低了患者的依从性，甚至影响到后续治疗。一线核苷类药物抗病毒作用强，耐药率低，不良反应相对少。除了初治患者首选一线核苷类药物，对于正在使用非一线药物且有效的患者，根据具体情况，可尽早换用一线核苷类药物。
2、本例中，由于历史原因，患者先后服用了 LAM、ADV、ETV、TDF 等多种核苷类药物，在后续 ETV+TDF 治疗的情况下，仍然出现低磷血症和骨病。此时，TAF 作为靶向肝脏的新型 TDF，在提高肝细胞内抗病毒效果的同时，大大减少了经肾脏代谢的负担，具有更好的骨肾安全性，可推荐患者选用。
3、此患者 ETV 联合 TDF 治疗能持续维持完全病毒学应答，故调整为 TAF 单药治疗，并密切随访观察。
4、对于低磷患者，除了抗病毒药物的调整，可指导患者多摄入鱼虾、坚果等富含磷酸盐的食物；合并骨病者可同时服用活性维生素 D 如骨化三醇、磷酸盐和钙剂治疗。
