一、病例介绍
患者男性，41 岁，公司职员，否认乙肝肝硬化、肝癌家族史，无其他慢性病史、药物过敏史及烟酒嗜好。5 年前公司组织体检时发现 [乙肝表面抗原阳性]，未引起重视。2017 年 11 月于我院就诊检查发现：乙肝表面抗原、e 抗原、c 抗体阳性（大三阳），肝功基本正常，HBV DNA 定量阳性，无乏力、纳差、腹胀等不适，腹部彩超提示肝硬化。诊断：慢性乙型病毒型肝炎合并肝硬化，开始服用「恩替卡韦（ETV）」抗乙肝病毒治疗及抗肝硬化治疗。
二、诊治经过
期间于 2018 年 2 月、4 月、7 月、9 月四次来我院复查，患者无明显不适，乙肝病毒标志物持续大三阳，肝功基本正常，HBV DNA（cobas) 定量分别为 6.98×102、2.26×102、2.02×102、1.76×102IU/ml，HBsAg 定量分别为 6856、4236、2734、2486 IU/ml（国产，检测下限＜30IU/ml），尿β2 微球蛋白正常 0.06-0.08 μg/ml（正常值 0-0.15 μg/ml），继续服用 ETV 抗乙肝病毒治疗及抗肝硬化治疗。
2018 年 12 月于我院复查生化：血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）66.2 u/L ↑谷氨酸氨基转移酶（ALT）160.3 u/L↑，甲胎蛋白（AFP）22 μg/L；HBV DNA 定量 1.48×102IU/ml；怀疑小肝癌，行 CT 检查发现 1 处肝小细胞癌病发灶，大小约 2×3 cm，经与患者及家属沟通，在手术评估后行肝癌切除术，术后患者无明显不适。
2019 年 2 月 18 日复查生化：AST 59.2 u/L↑ ALT 153.7 u/L↑，AFP 23 μg/L；HBV DNA 定量 1.64×102IU/ml；CT 检查肝脏新发 2 处肝小细胞癌病发灶，再次行肝癌切除术。考虑到患者存在 ETV 应答不佳的可能性，于 3 月 20 日行 DNA 序列测定：恩替卡韦耐药相关突变阳性（rtM204V 阳性、rtL180M 阳性），换用「丙酚替诺福韦（TAF）」抗病毒治疗。
2019 年 4 月 30 日于我院复查生化：AST 50 u/L↑ ALT 55 u/L↑，AFP 22 μg/L；HBV DNA 定量 1.18×102 IU/ml；CT 未检测出新发灶。2019 年 5 月、7 月、9 月三次于我院复查肝功恢复正常，HBV DNA 降至检测下限以下，CT 未检测出新发灶。
三、病例特点
1、患者为公司职员，因经常加班出差，生活作息及饮食不规律，公司体检发现 [乙肝表面抗体阳性] 后也未引起重视
2、患者口服「恩替卡韦（ETV）」1 年余，出现应答不佳及病毒耐药，导致患者在慢性乙型病毒性肝炎和肝硬化的基础上进展出现肝小细胞癌，并一度复发
3、患者发生肝小细胞癌后未出现明显自觉症状，且甲胎蛋白（AFP）在正常范围
4、「丙酚替诺福韦（TAF）」上市后，患者及时换用丙酚替诺福韦抗病毒治疗
四、心得
1、HBV DNA 持续低滴度复制使肝癌发生及复发的高危因素，该患者因恩替卡韦应答不佳也确实出现了肝癌，但在丙酚替诺福韦上市前，无更好的抗病毒药物抑制耐药突变病毒，只得延续原有的方案治疗
2、肝小细胞癌发病隐匿，患者可无明显自觉症状，其中大部分病例有慢性乙型病毒性肝炎和肝硬化基础，同时大部分患者检测甲胎蛋白有升高，但也有部分患者检测甲胎蛋白处在正常范围内，需要注意
3、丙酚替诺福韦（TAF）是新型替诺福韦靶向前体药物，具有更强大的血浆稳定性，可以更加有效的将有效成分传递给肝细胞，较低剂量即可发挥强大的抗病毒作用，且相对稳定，能持续有效抑制 HBV DNA 持续低滴度复制；尚未发现基因型耐药突变，针对已鉴定出来的耐药突变病毒株有强力的抑制作用。该患者选择服用 TAF 后 HBsAg、HBeAg、HBV DNA 均下降，ALT 复常，未再检测出新发肝小细胞癌病灶。目前也尚未发现丙酚替诺福韦出现耐药及肝癌的病例，可以说 TAF 是该类患者的理想选择之一。
