一、病例介绍：
DA 仍阳性，为 2.1E+2 IU/ml。冯某，女，26 岁，发现 HBsAg（+）10 年余，尿蛋白、尿潜血阳性 2 年余。患者于 10 余年前查体发现 HBsAg（+）, 乙肝五项、HBV DNA 定量、肝功不详，曾药物治疗（具体不详）。2 年余前查体发现尿蛋白、尿隐血阳性，未进一步诊治。1 年余前因「反复双下肢水肿 1 年，间断血尿 2 周」于肾内科就诊。于 2018-07-10 以「血尿、蛋白尿原因待查、病毒性肝炎 乙型 慢性」收入肾内科住院。
既往史：有慢性扁桃体炎病史约 7 年。
家族史：母亲患「乙肝肝硬化、原发性肝癌」，已故。
入院检查：2018-07-10 肝肾功：白蛋白 29.1 g/L，余正常；乙肝五项定量：HBsAg >250IU/ml，HBeAg 893.435S/Co，HBeAb 40.19S/Co，HBcAb 9.84S/Co；HBV-DNA：2.5E+8copy/ml
尿常规：隐血 3+，尿蛋白 4+；尿肾功：尿微量白蛋白 208.9 mg/L，尿肌酐 3182.6umol/L，尿微肌酐比值 580.3 mg/g，尿转铁蛋白 23.34 mg/L；24 小时尿蛋白定量：1.047 g/24 h
血常规、凝血五项、CRP、ESR、RF、体液免疫、ANA 定量、抗双链 DNA、甲功三项均正常。
上腹+泌尿系超声均未见明显异常。
2018-07-16 行肾穿刺活检，病理结果：形态学符合膜性肾病，II 期，结合免疫荧光及免疫组化，考虑乙型肝炎病毒相关性肾炎可能。
初步诊断：
1. 乙型肝炎相关性肾炎 2. 慢性乙型肝炎病毒感染。
治疗经过：
2018-7-21：始给予恩替卡韦 (ETV) 分散片 0.5 mg qd 抗病毒治疗、同时应用黄葵胶囊、血尿安胶囊、肾炎舒片等护肾治疗。
2018-8-16：复查肝肾功示白蛋白 26 g/L，HBV-DNA：3.9E+6 copy/ml（试剂公司不详，检测下限<500copy/ml），尿常规：隐血 3+，尿蛋白 4+，24 小时尿蛋白定量：2.66 g/24 h。2018-10-11 复查肝功示白蛋白 25.1 g/L，HBV-DNA：1.1E+5 copy/ml，尿常规：隐血 2+，尿蛋白 3+，24 小时尿蛋白定量：2.69 g/24 h。
2018-12-19：复查肝功示白蛋白 27.3 g/L，HBV-DNA：2.3E+5 copy/ml，尿常规：隐血 2+，尿蛋白 3+，24 小时尿蛋白定量：3.12 g/24 h。
2019-4-3：复查肝功示白蛋白 41 g/L，HBV-DNA：3.4E+4 copy/ml，尿常规：隐血 2+，尿蛋白 1+，24 小时尿蛋白定量：0.796 g/24 h。2019-5-12 复查肝功示白蛋白 42.3 g/L，HBV-DNA：<500 copy/ml，超敏 HBV NDA1.8E+2 IU/ml(检测下限<20 IU/ml)，HBeAg 477.856S/Co，尿常规：隐血 3+，尿蛋白 3+。查乙肝病毒耐药：HBV 基因分型 C 型，无耐药突变位点。
2019-6-4：复查超敏 HBV N
2019-6-16：在 ETV 治疗 11 个月后换为丙酚替诺福韦（TAF）25 mg qd，治疗 3 个月后，19-09-18 复查肝功示白蛋白 49 g/L，HBV-DNA：<500 copy/ml，超敏 HBV NDA<20 IU/ml，HBeAg 297.116S/Co，尿常规：隐血 1+，尿蛋白+-，24 小时尿蛋白定量：0.258 g/24 h。详见表 1。
二、临床诊治过程：
患者系青年女性，发现 HBsAg（+）10 年余，HBeAg 阳性，高病毒载量，肝功能正常，考虑为慢性乙型肝炎病毒感染，乙肝病毒感染为免疫耐受状态，暂时不需要抗病毒治疗，定期复查即可，但患者合并肾炎，经肾穿刺活检，病理检查明确诊断为乙肝相关肾炎，考虑为慢性 HBV 感染合并肝外损害表现，为控制膜性肾病，遂给予 ETV 抗病毒治疗。患者应用 ETV 治疗 10 月余，仍可检测到病毒，考虑应答欠佳，应及时换用强有力抗病毒药物，目前可选择的更有效的抗病毒药物有替诺福韦（TDF）和 TAF，因 TDF 有肾功能损害加重风险，遂选用 TAF 治疗。换用 TAF 治疗 3 个月后，病毒转阴，病毒学应答好，同时尿蛋白、尿潜血明显减少，肾炎明显好转。
三、治疗体会：
免疫耐受状态的慢性乙肝病毒感染者，病毒载量较高，抗病毒治疗往往应答不佳，该患者即为此类型，治疗前病毒载量达 2.5×108，经 ETV 抗病毒治疗 3 月余，病毒仅下降 3 个 log，治疗 10 月余，仍可检测到病毒，提示病毒学应答不佳。
换用 TAF 治疗 3 个月，应用超灵敏法检测 HBV DNA<20IU/ml，病毒转阴，提示病毒学应答良好。从 TAF 作用机制上来看，TAF 靶向肝脏，强效直达，预磷酸化和磷酰氨酯前药结构大幅提升了 TAF 主动转运和被动扩散而靶向进入肝细胞的能力。预磷酸化，使得 TAF 进入细胞后，快速活化成有效成份 TFV-DP，TAF25 mg 能快速强效抑制病毒复制，优于 ETV。
该患者虽 ETV 病毒学应答不佳，但随着 HBV DNA 的下降，患者的尿蛋白及尿潜血仍逐渐好转，表现在治疗 8 个半月时，尿潜血、尿蛋白及 24 小时尿蛋白明显减少，肝功示白蛋白恢复正常，提示肾炎的症状在改善，应用 TAF 治疗 HBV DNA 转阴后，肾炎进一步好转，尿潜血为 1+，尿蛋白+-。
通过此例患者我们可以看到，ETV 应答不佳患者换用 TAF 治疗病毒学应答良好，乙肝相关肾炎患者通过抗病毒治疗，可以明显地降低尿蛋白及尿潜血水平，与 ETV 比较，TAF 治疗疗效更好。因此，对于乙肝相关肾炎患者的抗病毒治疗，初始应用 TAF 治疗或许是一个更好的治疗选择。
表 1. 抗病毒治疗后随访结果
时间 | 治疗药物 | 白蛋白 (g/L) | HBVDNA (copies/ml) | 超敏 HBVDNA (IU/ml) | HBeAg (S/CO) | 尿 潜血 | 尿 蛋白 | 24 h 尿蛋白 (g/L) |
2018-7-21 | ETV | 29.1 | 2.5E+8 | 893.435 | 3+ | 4+ | 1.047 | |
2018-8-10 | ETV | 26 | 3.9E+6 | 3+ | 4+ | 2.66 | ||
2018-10-11 | ETV | 25.1 | 1.1E+5 | 3+ | 3+ | 2.69 | ||
2018-12-19 | ETV | 27.3 | 2.3E+5 | 2+ | 3+ | 3.12 | ||
2019-4-3 | ETV | 41.1 | 3.4E+4 | 2+ | 1+ | 0.796 | ||
2019-5-12 | ETV | 42.3 | <500 | 1.8E+2 | 477.856 | 3+ | 3+ | |
2019-6-4 | ETV | 2.1E+2 | ||||||
2019-9-18 | TAF | 49 | <500 | <20 | 297.116 | 1+ | +- | 0.258 |
