一、病例介绍
患者男性，59 岁，因「反复乏力、腹胀 15 年，加重 1 月」于 2019.12 入院。
既往史：「高血压」病史 5 年，3 年前开始口服苯磺酸氨氯地平降压治疗，血压控制在 130-140/80-90 mmHg。
患者无乙肝家族史，否认手术及外伤史，否认高血压及肿瘤家族史。不吸烟，有较大量饮酒史，平均每日 4-5 瓶啤酒，20 余年。否认药物、食物过敏史。
入院体格检查：体温 36.5℃，血压 135/90 mmHg，心率 72 次/分，呼吸 18 次/分，神志清，精神可，可见肝掌及蜘蛛痣，皮肤巩膜无黄染，心肺听诊无异常，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋未触及，移动性浊音阴性，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。
初步诊断：1 乙型肝炎后肝硬化 2 高血压病。
患者 15 年前无明显诱因出现乏力，四肢懒动，食欲下降，无恶心、呕吐，感进食后腹胀，无腹痛，无发热，尿黄似茶色，到我院门诊就诊
实验室检查：肝功能 TBIL 53.3μmol/L，DBIL 30.5μmol/L，ALT 328U/L，AST 162U/L， ALB 41.8 g/L，尿素氮 5.20 mmol/L，肌酐 81.2μmol/L；乙肝五项定量：大三阳；乙型肝炎病毒定量（HBV-DNA）：5.69 E+07 IU/mL；
腹部超声提示：慢性肝实质损害，脾大。
入院后予以甘草酸苷降酶、谷胱甘肽保肝、拉米夫定抗病毒治疗，复查肝功能正常，乙肝病毒载量下降后出院。出院后继续服用拉米夫定抗病毒治疗。期间未到门诊复查肝功能及 HBV-DNA。应用拉米夫定抗病毒治疗 2 年后，患者再次出现乏力、进食后腹胀，食欲不振，到我院复查。
实验室检查肝功能异常，HBV-DNA：3.17E+06 IU/mL，考虑拉米夫定耐药（当时医院不能检测耐药），加用阿德福韦酯片 (ADF)10 mg qd 口服联合抗病毒治疗。1 年后门诊化验肝功能正常，HBV-DNA 低于检测下限，停用拉米夫定，单用阿德福韦酯抗病毒治疗至 2019.12。这期间患者每年到我院门诊行肝功能检测 1 次，均正常，未查肾功能及 HBV-DNA，自觉无不适症状。
2015 年单位查体腹部彩超：肝硬化、脾大。
2019 年 11 月患者再次出现活动后乏力，食欲尚可，无恶心、呕吐，进食后略感腹胀，无发热，大小便正常。1 月后到我院就诊
实验室检查：HBV-DNA：3.47E+05 IU/mL，肝功能 ALT 82 U/L，AST 57U/L，ALB 42.5 g/L，尿素氮 8.9 mmol/L，肌酐 126 μmol/L，血磷正常，肌酐清除率 82 mL/min。
住院后乙肝病毒耐药检测，提示 181、180 位点 90% 突变，考虑阿德福韦酯服用已经 13 年，目前存在阿德福韦酯耐药，且既往有拉米夫定耐药史，治疗上遂停用阿德福韦酯，更换为富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）25 mg qd 抗病毒治疗。并应用天晴甘美降酶，谷胱甘肽保肝治疗半月后肝功能正常，乙肝病毒载量下降 2log 后出院。
换用 TAF 抗病毒治疗 3 个月后，门诊复查肝功能正常，HBV-DNA<5.0E+02 IU/mL，尿素氮 7.2 mmol/L，肌酐 103 μmol/L，肌酐清除率 90 mL/min，肾功能较前明显好转。
二、临床诊治思维过程
患者中年男性，乙肝病史 15 年，肝硬化病史 4 年，15 年前因出现肝功能异常，乙肝病毒复制活跃，开始应用拉米夫定抗病毒治疗，2 年后由于拉米夫定耐药，加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗。1 年后化验 HBV-DNA 低于检测下限，停用拉米夫定，单用阿德福韦酯抗病毒治疗至 2019.12。这期间患者每年到我院化验 1 次肝功能均正常，未查肾功能及 HBV-DNA，2015 年单位查体腹部彩超：肝硬化、脾大。因自觉无不适症状，未在意。患者「高血压」病史 5 年，3 年前开始口服苯磺酸氨氯地平降压治疗，血压控制尚可，不支持高血压肾病，综合考虑为长期口服阿德福韦酯所致，故更换为富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）抗病毒治疗。应用 TAF 三个月后随访检查肌酐清除率正常，肾功能好转，乙肝病毒定量低于检测下限，肝功能正常，治疗效果满意，嘱患者每 3 月门诊随访检查。
三、治疗体会
患者为中年男性，既往有高血压病史 5 年，随着年龄增加，出现肾功能损害的风险增大。由于患者曾经有拉米夫定耐药史，如果应用恩替卡韦抗病毒治疗，一方面效果不佳，另一方面发生病毒耐药的风险加大。所以在 13 年前只能选择加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗。1 年后化验 HBV-DNA 低于检测下限后停用拉米夫定，单用阿德福韦酯抗病毒治疗至 2019.12。患者应用阿德福韦酯抗病毒治疗历时 13 年。2019.12 患者出现病毒学反弹，肝功能异常，肾功能异常（既往未检测肾功能）及乙肝病毒耐药检测，提示 181、180 位点 90% 突变，这时候应该选择哪一种药物抗病毒治疗？选择富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）还是富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）？ 因为阿德福韦酯主要经肾脏代谢，长期服用有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高及血磷的下降，导致肾功能损害及低磷性骨病，该患者出现血清肌酐的升高，但血磷正常。服用 TDF 的患者发生严重肾小球功能损伤的状况较 ADF 少许多。但有一些特殊人群，比如年龄较大、既往接受过抗逆转录酶疗法、合并其他肾脏疾病、合并糖尿病、高血压病、使用肾毒性药物等，可能是使用 TDF 的患者发生肾功能损伤的高危因素。慢性肝病及乙肝肝硬化患者在应用 TDF 抗病毒治疗过程中也应注意密切监测肾功能、血磷等指标，及时根据化验结果调整抗病毒治疗方案。TAF 与 TDF 一样，也是替诺福韦的前药，但与 TDF 不同的是，它有更好的血浆稳定性，不在血液循环中水解，而是进入靶细胞后才会水解为替诺福韦发挥作用。TAF 25 mg，用药剂量仅为 TDF 的 1/10，但是可以产生与 TDF 相当的抗病毒作用，这样就能大大减低肾损害及低磷性骨病发生的风险，对一些特殊人群的抗病毒治疗具有更大的优势。基于上述优缺点，该患者最终选择 TAF 抗病毒治疗，并取得满意的疗效。
四、专家点评
根据慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版），乙肝抗病毒治疗目标是最大限度地长期抑制 HBV 复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭，、肝硬化失代偿、肝细胞癌和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。因此乙肝抗病毒治疗是重中之重，由于抗病毒治疗是长期甚至终生，所以必须选择强效低耐药，且安全性高的药物。此例患者经过多种抗病毒药物序贯治疗，存在乙肝病毒多药耐药可能，且有高血压基础病，由于长期服用 ADF 出现肾小管损伤，因此提示慢性乙型肝炎或乙肝肝硬化在选用抗病毒药物时需考虑其基础疾病，选择安全性高的强效低耐药的 NAs 药物。肝病合并高血压病在临床上很多见，这时肾损伤风险会大大增加，所以这类特殊患者抗病毒时宜选用 TAF 做为一线治疗药物，以减少肾损伤风险，增强抗病毒疗效，以取得最佳的治疗效果。
参考文献
1. 王贵强, 段钟平等. 慢性乙型肝炎防治指南 (2019 年版).
2. 杨绍基，李兰娟，任红等.《传染病学》第八版.
