一、病例介绍：
患者女，38 岁，有乙肝家族史，主因「慢肝病史 17 年，发现肾功能异常 3 月」入院。患者 17 年前出现乏力、食欲减退、腹胀等不适，肝功能异常，尿蛋白阳性，来我院住院治疗。
入院查体：神志清，精神差，巩膜轻度黄染，可见肝掌及蜘蛛痣。心肺听诊正常，腹软，肝脾未触及。腹水征阴性，双下肢无水肿。
实验室检测：ALT 167.6U/L，AST163.2U/L，TBIL41.9μmol/L，DBIL 22.5μmol/L，ALB 44.8 g/L，尿素氮 4.94 mmol/L，肌酐 96.2μmol/L，空腹血糖 4.23 mmol/L，乙型肝炎表面定性（+），乙型肝炎表面抗体（-），乙型肝炎 e 抗原（-），乙型肝炎 e 抗体（+），乙型肝炎核心抗体（+），乙型肝炎病毒定量（HBV-DNA）：6.43×105IU/mL，丙型肝炎抗体（-）。尿蛋白++。
腹部超声：提示慢性肝炎征象，脾厚 28 mm。予以多烯磷脂酰胆碱口服保肝降酶治疗。动员病人进行肾脏活检，活检显示 HBV 相关性膜性肾病，期间建议患者行肝穿检查，患者拒绝。
临床诊断：1. 慢性乙型肝炎;2.HBV 相关肾病。给予拉米夫定抗病毒治疗，2 月后 HBVDNA 阴转，持续应用抗病毒治疗。
17 年前出现尿黄，双下肢水肿，再次入院治疗。
实验室检查：ALT 267.6U/L，AST173.2U/L，TBIL44.9μmol/L，DBIL 22.5μmol/L，ALB 34.8 g/L，尿素氮 4.94 mmol/L，肌酐 96.2μmol/L，空腹血糖 5.23 mmol/L，乙型肝炎表面定性（+），乙型肝炎表面抗体（-），乙型肝炎 e 抗原（-），乙型肝炎 e 抗体（+），乙型肝炎核心抗体（+），乙型肝炎病毒定量（HBV-DNA）：4.43×105IU/mL，丙型肝炎抗体（-）。尿蛋白++，抗核抗体阴性。
腹部超声：提示慢性肝炎征象，腹水少量，脾厚 38 mm。给予恩替卡韦 1 mg，qd 治疗，3 月后 HBVDNA 阴转。持续抗病毒治疗。
15 前年因双下肢水肿，再次入院治疗。
实验室检查：ALT 177.6U/L，AST173.2U/L，TBIL44.9μmol/L，DBIL 22.5μmol/L，ALB 34.8 g/L，尿素氮 4.94 mmol/L，肌酐 96.2μmol/L，空腹血糖 4.23 mmol/L，乙型肝炎表面定性（+），乙型肝炎表面抗体（-），乙型肝炎 e 抗原（-），乙型肝炎 e 抗体（+），乙型肝炎核心抗体（+），乙型肝炎病毒定量（HBV-DNA）：4.43×105IU/mL，丙型肝炎抗体（-）。尿蛋白++。抗核抗体阴性。
腹部超声：提示慢性肝炎征象，腹水少量，脾厚 38 mm。基因耐药监测显示恩替卡韦耐药，遂改为替诺福韦 0.3qd,3 月后 HBVDNA 阴转。持续服用替诺福韦抗病毒治疗。
3 月前出现乏力，双下肢浮肿，来我院。
实验室检查：HBV-DNA<2.7×103IU/mL，肝功能 ALT 16.3U/L，AST 26.5U/L，TBIL 14.8μmol/L，DBIL 5.5μmol/L，ALB 31.5 g/L，尿素氮 25.99 mmol/L，肌酐 282.6μmol/L，血磷正常。尿特种蛋白：尿微量白蛋白正常，尿ɑ1-微球蛋白轻度升高为 15.7 mg/L，（正常值﹤12 mg/L），尿β2-微球蛋白轻度升高为 0.29 mg/L（正常值﹤0.2 mg/L）
腹部超声：提示早期肝硬化，腹水少量。
临床诊断：1. 乙肝肝硬化。2.HBV 相关肾炎。3. 肾功能不全。
治疗停富马酸替诺福韦酯治疗，改为换为丙酚替诺福韦（TAF）25 mg qd 抗病毒联合百令胶囊治疗。
治疗 1 月后实验室检查：HBV-DNA<2.2×103IU/mL（检测下限 500 IU/mL）肝功能 ALT 26.3U/L，AST 23.5U/L，TBIL 14.8μmol/L，DBIL 5.5μmol/L，ALB 32.5 g/L，尿素氮 15.99 mmol/L，肌酐 182.6μmol/L，血磷正常。尿特种蛋白：尿微量白蛋白正常，尿ɑ1-微球蛋白 11.7 mg/L，（正常值﹤12 mg/L），尿β2-微球蛋白 0.19 mg/L（正常值﹤0.2 mg/L）。治疗 3 月后实验室检查：HBV-DNA<2.0×103IU/mL（检测下限 500 IU/mL），肝功能 ALT 16.3U/L，AST 16.5U/L，TBIL 14.8μmol/L，DBIL 5.5μmol/L，ALB 32.5 g/L，尿素氮 15.9 mmol/L，肌酐 90.6μmol/L，血磷正常。尿蛋白阴性。
二、临床诊治思维过程
患者青年女性，乙肝病史 17 年，17 年前出现慢肝表现，而且出现蛋白尿，经过肾脏活检显示 HBV 相关性膜性肾病，乙型肝炎病毒定量（HBV-DNA）：6.43×105IU/mL，肾功能正常。因阿德福韦酯有肾损伤作用，考虑病人有乙肝相关肾病，给予拉米夫定抗病毒治疗。期初起到明显效果。后拉米夫定耐药改为恩替卡韦 1 mg 治疗，3 年后 HBVDNA 复阳，肝功再次异常，基因检测显示恩替卡韦耐药，选用替诺福韦抗病毒治疗。治疗 2 年后出现肾功能异常。因丙酚替诺福韦（TAF）上市，无肾毒性, 最终选择强效抗病毒药物 TAF。3 月后肾功完全恢复。
三、治疗体会
患者为青年女性，慢乙肝合并相关性肾炎，用拉米夫定抗病毒治疗后，效果明显，但服药 2 年后出现拉米夫定耐药，改为恩替卡韦 1 mg 抗病毒治疗，再次出现耐药，后改为替诺福韦酯。替诺福韦抗病毒治疗后出现肾功能异常，且出现尿ɑ1-微球蛋白及β2-微球蛋白轻度升高，考虑为近端肾小管损伤，最终更换为强效低耐药的 TAF 单药抗病毒治疗。TDF 主要经肾脏代谢，可经肾小管分泌进入尿液，排出体外。TDF 对肾脏的损害较小，安全性高，服用 TDF 的患者发生严重肾小球功能损伤的状况较少，但有一些特殊人群，比如年龄较大、既往接受过抗逆转录酶疗法、合并其他肾脏疾病、合并糖尿病、同时使用免疫调节剂治疗、使用肾毒性药物、低体重及编码近端肾小管药物转运体的基因多态性可能是使用 TDF 的患者发生肾功能损伤的高危因素。基线和 TDF 治疗期间的肾功能评估和监测是预防 TDF 诱导肾毒性的主要方法，尿β2-微球蛋白对慢性乙型肝炎患者 TDF 相关早期近端肾小管损伤具有较高的诊断价值。慢性肝病患者在应用 TDF 抗病毒治疗过程中应注意密切监测肾功能、血磷、尿特种蛋白、骨密度等检查，监测不良反应，及时根据化验结果调整抗病毒治疗方案。TAF 与 TDF 一样，也是替诺福韦的前药，但与 TDF 不同的是，它有更好的血浆稳定性，不在血液循环中水解，而是进入靶细胞后才会水解为替诺福韦发挥作用。既往的研究表明 TAF 用药剂量较小，仅为 TDF 的 1/10，但是可以产生与 TDF 相当的抗病毒作用，且改善了肾功能和骨安全性，在一些特殊人群的使用具有更大的优势。在此例慢性乙型肝炎合并乙肝相关肾病病例中显示出了抗病毒疗效及减少不良反应的双重优势。同时也提示我们根据这个患者治疗经过，出现 2 次药物耐药，在治疗中药物选择要强效，0 耐药才能持续获得好的治疗疗效，疗效基础之上才是安全性的保障。
四、专家点评
此例患者为青年女性，经过多种抗病毒药物治疗，基础病有乙肝相关肾病，加用替诺福韦酯治疗后出现肾小管损伤，提示慢性乙型肝炎在选用抗病毒药物时需考虑其基础病情况，选择疗效最佳，副作用更小的药物。肝病合肾病，肾损伤风险会增加，在此类特殊患者可考虑应用 TAF 做为初始治疗，减少肾损伤风险，增强抗病毒疗效，提高患者依从性。
参考文献
1. 任娜, 张婷, 程澄, 等. 尿β2-微球蛋白作为替诺福韦酯致慢性乙型肝炎患者近端肾小管功能损伤早期预测指标的临床价值. 中国肝脏病杂志 (电子版),2018,10(2):11-17.
2. 王贵强, 王福生, 成军, 等. 慢性乙型肝炎防治指南 (2015 年版). 实用肝脏病杂志,2016,19(3):389-400.
3. 李红艺, 朱倩钰, 任江波, 等. 长期应用替诺福韦酯治疗对慢性乙型肝炎患者肾功能的影响. 临床和实验医学杂志,2018,17(12):125
4. 徐贞秋，富马酸丙酚替诺福韦治疗恩替卡韦耐药突变患者一例的思考总结，丁香园。
5. 朱平， 谢莉，乙肝病毒感染相关肾小球肾炎治疗新进展湖北医药学院学报 ( J HBUM) 2014 年 4 月，33( 2)
6. 赵娟，如何有效降低治疗乙肝合并糖尿病的肾损伤风险？，丁香园
